Kích thích âm thanh và thị giác 40 Hz trong 2 năm ở bệnh Alzheimer nhẹ: An toàn, đồng bộ hóa EEG và tín hiệu sinh học sớm

Tổng quan

– Kích thích âm thanh và thị giác 40 Hz hàng ngày kéo dài 2 năm đã được dung nạp tốt ở 5 bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ (AD) mà không có sự cố bất lợi nào được báo cáo.
– Ba người tham gia mắc bệnh Alzheimer khởi phát muộn (LOAD) cho thấy sự đồng bộ hóa 40 Hz EEG bền vững và sự suy giảm ít hơn trên MMSE, CDR và FAS so với nhóm đối chứng từ cơ sở dữ liệu.
– Nồng độ pTau217 trong huyết tương, được đo bằng phương pháp S-PLEX siêu nhạy, đã giảm ở hai người tham gia mắc bệnh LOAD (−47% và −19%), đây là lần đầu tiên ghi nhận sự thay đổi sinh học lâu dài liên quan đến liệu pháp 40 Hz.
– Kết quả này mang tính gợi ý và hỗ trợ các thử nghiệm ngẫu nhiên, đủ sức mạnh với điểm kết thúc sinh học và phân tích phân nhóm theo loại bệnh AD.

Nền tảng

Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển với gánh nặng sức khỏe cá nhân và cộng đồng đáng kể và các liệu pháp điều chỉnh bệnh hạn chế. Các chiến lược modul hóa não không xâm lấn đang được khám phá như cách tiếp cận bổ sung để điều chỉnh quá trình bệnh hoặc làm chậm sự suy giảm lâm sàng. Công việc tiền lâm sàng đã chứng minh rằng đồng bộ hóa cảm giác ở tần số gamma (khoảng 40 Hz) có thể giảm gánh nặng amyloid và thay đổi phản ứng miễn dịch thần kinh ở chuột mắc bệnh AD, và kích thích đa cảm giác 40 Hz đã cải thiện nhận thức ở một số nghiên cứu trên động vật (Iaccarino et al., Nature 2016; Martorell et al., Nature 2019). Các nghiên cứu khả thi ban đầu ở người đã tập trung vào an toàn, khả năng dung nạp và bằng chứng về sự đồng bộ hóa vỏ não; tuy nhiên, dữ liệu dài hạn về kết quả lâm sàng và dấu hiệu sinh học trong dịch chưa nhiều. Nghiên cứu của Chan et al. (2025) báo cáo một nghiên cứu mở rộng kéo dài 2 năm về kích thích âm thanh và thị giác 40 Hz hàng ngày ở 5 bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ, cung cấp dữ liệu dài hạn hiếm có ở người liên kết sự đồng bộ hóa kéo dài với kết quả lâm sàng và dấu hiệu sinh học trong huyết tương.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu mở rộng (ClinicalTrials.gov NCT04055376) đánh giá an toàn dài hạn, tuân thủ, đồng bộ hóa thần kinh, nhận thức, hình ảnh, mô hình hoạt động và dấu hiệu sinh học trong huyết tương ở 5 cá nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ sử dụng thiết bị âm thanh và thị giác tại nhà cung cấp kích thích 40 Hz trong 1 giờ mỗi ngày kéo dài 2 năm. Đánh giá bao gồm:

• Điện não đồ (EEG) để đánh giá sự đồng bộ hóa vỏ não ở 40 Hz.
• Hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) để đo thể tích não và thay đổi cấu trúc.
• Actigraphy để theo dõi hoạt động hàng ngày và mô hình ngủ-thức.
• Thử nghiệm tâm lý học (Bài kiểm tra Trạng thái Tinh thần Mini [MMSE], Đánh giá Bệnh Dementia Lâm sàng [CDR], Thang Đánh giá Chức năng [FAS]) để theo dõi nhận thức và chức năng.
• pTau217 trong huyết tương được đo bằng S-PLEX (điện hóa phát quang siêu nhạy) để theo dõi sự thay đổi dấu hiệu sinh học phospho-tau.

Đối chiếu về quỹ đạo nhận thức được cung cấp thông qua dữ liệu đối chứng từ các cơ sở dữ liệu lớn: Trung tâm Điều phối Quốc gia về Bệnh Alzheimer (NACC), Sáng kiến Hình ảnh Sinh học Bệnh Alzheimer (ADNI) và Nghiên cứu Bệnh Alzheimer Mắc phải Sớm Dài hạn (LEADS).

Kết quả chính

Phần này tóm tắt các kết quả chính được báo cáo bởi Chan et al. (2025). Vì nghiên cứu là một loạt nhỏ không kiểm soát, nhấn mạnh được đặt vào hướng tác động, khả thi, an toàn và tính hợp lý sinh học thay vì hiệu quả xác định.

An toàn và tuân thủ

Trong suốt thời gian 2 năm, không có sự cố bất lợi nào do kích thích âm thanh và thị giác 40 Hz được báo cáo. Người tham gia được cho là dung nạp tốt các phiên 1 giờ hàng ngày tại nhà, hỗ trợ khả thi của việc sử dụng dài hạn các thiết bị kích thích cảm giác không xâm lấn ở bệnh Alzheimer nhẹ.

Đồng bộ hóa EEG

Tất cả ba người tham gia mắc bệnh Alzheimer khởi phát muộn (LOAD) nữ duy trì tăng cường công suất EEG mạnh mẽ ở 40 Hz trong các phiên kích thích suốt thời gian nghiên cứu, chỉ ra sự đồng bộ hóa vỏ não bền vững với đầu vào âm thanh và thị giác tần số gamma. Hai người tham gia mắc bệnh Alzheimer khởi phát sớm (EOAD) được cho là có sự đồng bộ hóa kém nhất quán hơn, đề xuất sự khác biệt về đáp ứng thần kinh sinh lý có thể liên quan đến loại bệnh, sự nguyên vẹn của vỏ não hoặc các yếu tố cá nhân khác.

Kết quả nhận thức và chức năng

Trong 2 năm, ba người tham gia mắc bệnh LOAD có sự đồng bộ hóa EEG kéo dài đã cho thấy sự suy giảm ít hơn ở các biện pháp lâm sàng quan trọng (MMSE, điểm tổng quát và theo lĩnh vực trên CDR, và FAS) so với quỹ đạo đối chứng từ NACC, ADNI và LEADS. Kích thước hiệu ứng và khoảng tin cậy cụ thể không được cung cấp ở đây vì báo cáo gốc tập trung vào so sánh mô tả trong một mẫu rất nhỏ. Mô hình này cho thấy rằng sự đồng bộ hóa kéo dài có thể liên quan đến sự suy giảm lâm sàng chậm hơn ở một số cá nhân, nhưng cần xác nhận qua so sánh ngẫu nhiên và mẫu lớn hơn.

pTau217 trong huyết tương

Mẫu huyết tương có sẵn cho chỉ 2 trong 5 người tham gia (cả hai đều mắc bệnh LOAD). Cả hai đều cho thấy sự giảm pTau217 sau 2 năm kích thích hàng ngày: một người tham gia giảm 47% và người còn lại giảm 19% so với cơ bản, được đo bằng phương pháp S-PLEX. Đây là những kết quả đáng chú ý đầu tiên về sự giảm dài hạn các dấu hiệu sinh học trong huyết tương liên quan đến kích thích cảm giác 40 Hz mạn tính ở người. Tuy nhiên, mẫu rất nhỏ và thiếu các đối chứng cho sự biến đổi của phương pháp đo, yếu tố gây nhiễu sinh học và biến động tự nhiên của dấu hiệu sinh học ngăn chặn suy luận nhân quả.

Hình ảnh và actigraphy

Hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) và actigraphy được thu thập theo giao thức. Báo cáo không mô tả các thay đổi nhóm lớn hoặc nhất quán về thể tích MRI do can thiệp; với kích thước mẫu và sự thay đổi cấu trúc chậm dự kiến trong 2 năm ở bệnh Alzheimer nhẹ, nghiên cứu không đủ sức mạnh cho các điểm kết thúc hình ảnh. Actigraphy cung cấp dữ liệu hoạt động liên tục nhưng báo cáo tập trung chủ yếu vào khả thi của giám sát từ xa thay vì kết luận chắc chắn về giấc ngủ hoặc nhịp sinh học.

Bình luận chuyên gia và diễn giải

Nghiên cứu thăm dò này cung cấp nhiều tín hiệu hữu ích cho nghiên cứu chuyển dịch trong khi nhấn mạnh các hạn chế quan trọng.

Tính hợp lý sinh học

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng kích thích cảm giác 40 Hz có thể đồng bộ hóa các mạch thần kinh, thay đổi kiểu hình microglia và giảm bệnh lý amyloid ở chuột (Iaccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Sự đồng bộ hóa EEG ở người trong nghiên cứu này cho thấy kích thích có thể tham gia các mạng lưới vỏ não trong thời gian dài. Sự giảm nồng độ pTau217 trong huyết tương ở hai người tham gia là hợp lý về mặt sinh học nếu sự điều chỉnh mạng lưới mạn tính ảnh hưởng đến quá trình xử lý, loại bỏ tau hoặc viêm thần kinh thứ phát, nhưng nhân quả chưa được chứng minh.

Lợi thế

• Theo dõi rất dài (2 năm) cho một nghiên cứu khả thi về modul hóa não.
• Đánh giá đa phương thức bao gồm EEG, dấu hiệu sinh học trong huyết tương, MRI và các biện pháp chức năng.
• Sử dụng dữ liệu cơ sở (NACC, ADNI, LEADS) để đối chiếu quỹ đạo lâm sàng.

Hạn chế và khả năng tổng quát hóa

• Mẫu nhỏ (n=5) và thiết kế mở rộng không có nhóm kiểm soát ngẫu nhiên ngăn chặn suy luận nhân quả.
• Dữ liệu dấu hiệu sinh học trong huyết tương có sẵn chọn lọc (chỉ 2 người tham gia) hạn chế diễn giải kết quả pTau217.
• Nhiễu chọn: những người tham gia tiếp tục vào giai đoạn mở rộng 2 năm có thể đại diện cho một nhóm có động lực, chức năng cao hơn với khả năng tuân thủ tốt hơn và tiến triển chậm hơn.
• Sự khác biệt giữa người mắc bệnh Alzheimer khởi phát muộn và sớm đề xuất rằng sự đáp ứng có thể khác nhau theo loại bệnh, gánh nặng tau/amyloid, sự nguyên vẹn của vỏ não hoặc bệnh kèm theo; mẫu phân tầng sẽ quan trọng trong các thử nghiệm tương lai.
• So sánh cơ sở dữ liệu cung cấp bối cảnh hữu ích nhưng không thể thay thế cho các đối chứng ngẫu nhiên, mù; sự hồi quy về giá trị trung bình và các yếu tố gây nhiễu khác có thể làm mờ diễn giải.

Ý nghĩa cho nghiên cứu

Dữ liệu hỗ trợ việc tiếp tục nghiên cứu về kích thích cảm giác 40 Hz trong bệnh Alzheimer. Bước tiếp theo nên bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát giả với các điểm kết thúc sinh học được xác định trước (dấu hiệu sinh học tau/amyloid trong huyết tương và dịch não tủy, các dấu hiệu hình ảnh), các phép tính sức mạnh chính thức, phân tầng theo loại bệnh và trạng thái dấu hiệu sinh học cơ bản, và khám phá các yếu tố dự đoán sự đáp ứng đồng bộ hóa EEG. Tối ưu hóa thiết bị (cường độ, kết hợp đa cảm giác, thời gian phiên), các chiến lược tuân thủ và các nghiên cứu cơ chế phụ (hình ảnh microglia, các dấu hiệu viêm máu) sẽ giúp chuyển đổi các hiểu biết cơ chế tiền lâm sàng sang các điểm kết thúc lâm sàng.

Kết luận

Chan et al. (2025) báo cáo rằng kích thích âm thanh và thị giác 40 Hz hàng ngày kéo dài dài hạn là an toàn và khả thi ở 5 cá nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ và sự đồng bộ hóa EEG kéo dài ở các trường hợp khởi phát muộn trùng hợp với sự suy giảm lâm sàng ít hơn và sự giảm nồng độ pTau217 trong huyết tương ở hai người tham gia. Những tín hiệu sơ bộ này là hứa hẹn nhưng vẫn mang tính gợi ý. Các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát chặt chẽ với các bảng đánh giá sinh học mạnh mẽ và phân tích phân tầng là cần thiết để xác định xem sự đồng bộ hóa gamma kéo dài có thể thay đổi đáng kể quá trình bệnh trong bệnh Alzheimer hay không.

Các điểm thực tế cho bác sĩ lâm sàng

– Kích thích âm thanh và thị giác 40 Hz không xâm lấn và được dung nạp tốt trong 2 năm ở một nhóm nhỏ rất nhỏ bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ.
– Sự đồng bộ hóa EEG bền vững có thể xác định các cá nhân có khả năng đáp ứng lâm sàng hoặc sinh học; EEG có thể phục vụ như một dấu hiệu động lực học trong các thử nghiệm.
– pTau217 trong huyết tương là một dấu hiệu sinh học máu mới nổi có thể nhạy cảm với các can thiệp nhắm vào sinh học bệnh và nên được tích hợp vào các nghiên cứu kiểm soát tương lai về các phương pháp modul hóa não.
– Cho đến khi có kết quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát, bác sĩ lâm sàng nên coi các can thiệp này là thử nghiệm và thảo luận về sự không chắc chắn với bệnh nhân và người chăm sóc.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Đăng ký ClinicalTrials.gov: NCT04055376. Kinh phí và các tiết lộ chi tiết được báo cáo trong bản công bố chính (Chan et al., Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70792).

Các tài liệu tham khảo được chọn

– Chan D, de Weck G, Jackson BL, et al. Kích thích cảm giác gamma trong bệnh Alzheimer nhẹ: Một nghiên cứu mở rộng. Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70792. doi:10.1002/alz.70792 IF: 11.1 Q1 B1. PMID: 41137616 IF: 11.1 Q1 B1; PMCID: PMC12552893 IF: 11.1 Q1 B1.- Iaccarino HF, Singer AC, Martorell AJ, et al. Đồng bộ hóa tần số gamma giảm gánh nặng amyloid và thay đổi microglia. Nature. 2016;540(7632):230–235.- Martorell AJ, Paulson AL, Suk HJ, et al. Kích thích đa cảm giác tần số gamma cải thiện bệnh Alzheimer và nhận thức. Nature. 2019;565(7741):1–6.- Alzheimer’s Association. 2023 Báo cáo về Bệnh Alzheimer. Alzheimers Dement. 2023;19(4):1598–1696.