注目ポイント
- 臨床的にNAFLDと診断された小児の大多数（84%）は、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）の基準を満たしていた。
- 小児患者の約16%は、成人基準を下回る飲酒（Met-ALD）または薬剤性肝障害により再分類された。
- 思春期ではMet-ALDの有病率が高く（5.4%）、この年齢層では詳細な飲酒評価の重要性が示された。
- 代謝リスク因子、飲酒歴、薬剤使用歴を組み込んだ体系的な診断アプローチは、小児の脂肪性肝疾患を正確に診断し管理するうえで極めて重要である。
研究背景
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、小児において最も一般的な慢性肝疾患であり、小児肥満およびメタボリックシンドロームの有病率上昇と強く関連している。従来の診断名称および基準は、主として有意な飲酒の除外に基づいていたが、これは小児では比較的少ない。一方、成人研究では、脂肪性肝疾患に代謝性および環境要因が重なり合うことが示されている。NAFLDの定義には限界があることから、近年、成人を中心としたコンセンサスにより脂肪性肝疾患（SLD）という用語が導入され、病因を層別化して代謝機能障害やその他の寄与因子をより適切に捉える枠組みが提示された。代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）には、肝脂肪化に加えて少なくとも1つの心代謝リスク因子を有する患者が含まれる。さらに、Met-ALDでは、代謝機能障害と、従来のALD基準には達しない低レベルの飲酒との併存が考慮される。これらの枠組みは成人における従来のNAFLD診断と高い一致を示しているが、小児集団への適用可能性と妥当性は、特に小児における飲酒形態や薬剤使用の違いを踏まえると、なお不明である。本研究は、SLD枠組みを用いて小児NAFLD症例の再分類を明らかにし、診断と治療方針の最適化に資することを目的とした。
研究デザイン
本後ろ向き解析では、小児肝疾患を専門とする米国の複数施設からなるNASH Clinical Research Network（NASH CRN）のデータを用いた。対象集団は、臨床的にNAFLDと診断され、肝生検を施行された1,019人の小児であり、中央病理評価により脂肪化を確認し、他の病因を除外した。Body Mass Index（BMI）、飲酒量（成人で定義された閾値との比較を含む）、肝毒性薬剤への曝露を含む詳細な臨床・人口統計学的データを収集した。患者は、心代謝リスク因子の有無、最小限の飲酒曝露、または薬剤関連肝障害の存在に基づき、新たなMASLDおよびMet-ALD基準に従って脂肪性肝疾患の各亜型へ再分類された。主要評価項目は、MASLD基準に該当する小児の割合とその他のサブグループとの比較であった。副次解析では、危険因子の分布および年齢関連パターンを検討した。
主な結果
当初NAFLDと診断された1,019人の小児患者のうち、858人（84%）がMASLD基準を満たし、小児の脂肪性肝疾患において代謝機能障害が主要な駆動因子であることが確認された。参加者は平均して2.7±1.1個の心代謝リスク因子を有しており、肝疾患の多因子性が示唆された。さらに、41人（4.7%）は評価した5項目すべての心代謝リスク因子を満たしており、一部集団では高度な代謝関与が示された。
TABLE 1.
Characteristics of study participants
| Participant characteristic | Total, N=1019 | MASLD, N=858 | NAFLD not MASLD, N=161 | p |
|---|---|---|---|---|
| Age, y, mean (SD) | 13.0 (2.8) | 12.8 (2.8) | 14.3 (2.6) | <0.001 |
| Sex, N (%) | 0.88 | |||
| Male | 723 (71) | 608 (71) | 115 (71) | |
| Female | 296 (29) | 250 (29) | 46 (29) | |
| Ethnicity, N (%) | <0.001 | |||
| Hispanic | 735 (72) | 654 (76) | 85 (53%) | |
| Anthropometrics | ||||
| Weight, kg, mean (SD) | 83.1 (25.9) | 81.5 (25.1) | 91.2 (28.4) | <0.001 |
| Height, cm, mean (SD) | 1.59 (0.14) | 1.58 (0.14) | 1.64 (0.14) | <0.001 |
| BMI, mean (SD) | 32.2 (6.4) | 32.0 (6.2) | 33.3 (7.2) | 0.02 |
| BMI z-score, mean (SD) | 2.9 (1.4) | 3.0 (1.3) | 2.9 (1.6) | 0.68 |
| Systolic blood pressure, mm Hg, mean (SD) | 120 (13) | 120 (13) | 121 (12) | 0.66 |
| Diastolic blood pressure, mm Hg, mean (SD) | 68 (9) | 68 (9) | 68 (10) | 0.83 |
| Laboratory values | ||||
| AST, U/L, mean (SD) | 64 (54) | 65 (55) | 60 (48) | 0.35 |
| ALT, U/L, mean (SD) | 111 (103) | 113 (104) | 102 (96) | 0.43 |
| ALP, U/L, mean (SD) | 224 (105) | 230 (103) | 188 (109.7) | <0.001 |
| GGT, U/L, mean (SD) | 46 (41) | 45 (37) | 52 (59) | 0.07 |
| Total bilirubin, mg/dL, mean (SD) | 0.51 (0.29) | 0.50 (0.28) | 0.55 (0.33) | 0.06 |
| Platelet count, 103 cells/mcl, mean (SD) | 293 (70) | 296 (70) | 276 (68) | 0.001 |
| Triglycerides, mg/dL, mean (SD) | 148 (80) | 147 (76) | 155 (97) | 0.21 |
| Total cholesterol, mg/dL, mean (SD) | 164 (36) | 164 (36) | 165 (37) | 0.77 |
| HDL, mg/dL, mean (SD) | 39 (9) | 39 (9) | 40 (11) | 0.71 |
| LDL, mg/dL, mean (SD) | 96 (30) | 97 (30) | 96 (31) | 0.72 |
| Glucose, mg/dL, mean (SD) | 91 (22) | 92 (22) | 89 (24) | 0.28 |
| HbA1c, %, mean (SD) | 5.5 (0.8) | 5.5 (0.8) | 5.5 (0.9) | 0.98 |
| PNPLA3 genotype, N (%) | <0.001 | |||
| CC | 107 (15) | 79 (13) | 28 (23) | |
| CG | 252 (34) | 192 (31) | 60 (49) | |
| GG | 377 (51) | 343 (56) | 34 (28) | |
| Histology | ||||
| Definite steatohepatitis, N (%) | 190 (19) | 162 (19) | 28 (24) | 0.20 |
| Fibrosis stages 2–4, N (%) | 268 (26) | 233 (27) | 35 (22) | 0.15 |
| Ballooning, grade 2, N (%) | 86 (8) | 70 (8) | 16 (10) | 0.46 |
FIGURE 2.
Reclassification of children with NAFLD using the SLD framework. This pie chart illustrates the distribution of diagnostic categories among children initially diagnosed with NAFLD following reclassification under the updated steatotic liver disease (SLD) framework. The majority met criteria for metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD), while others were reclassified based on alcohol use (Met-ALD, ALD), exposure to hepatotoxic medications (DISLD), or absence of metabolic risk factors (cryptogenic SLD). A subset was excluded from SLD classification due to insufficient hepatic steatosis or alternative etiologies, including microvesicular steatosis (n=9) and viral hepatitis (n = 1). Percentages represent the proportion of the total cohort assigned to each diagnostic category. Abbreviations: ALD, alcohol-associated liver disease; DISLD, drug-induced steatotic liver disease; MASLD, metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease; Met-ALD, Metabolic dysfunction and alcohol-associated steatotic liver disease; SLD, steatotic liver disease.
FIGURE 3.
Distribution of cardiometabolic risk factors among children with MASLD. This Venn diagram illustrates the overlap and distribution of five cardiometabolic risk factors among children diagnosed with MASLD.
重要な点として、33人（3.2%）は、脂肪化と代謝機能障害に加え、成人ALD閾値を下回る飲酒が認められたことから、Met-ALDに分類された。特筆すべきことに、この有病率は思春期で5.4%に上昇し、小児集団内でも飲酒曝露が年齢依存的なパターンを示すことが示された。この所見は、小児肝疾患の評価時に、詳細な生活習慣および飲酒評価を組み込む必要性を強調している。
さらに、66人（6.5%）は、既知の肝毒性薬剤への曝露により薬剤誘発性脂肪性肝疾患として再分類され、従来のNAFLD定義では見落とされやすい、臨床的に重要なサブグループであることが示された。
したがって、当初NAFLDと診断された小児のおよそ6人に1人は、これらの追加病因を考慮することで、更新された脂肪性肝疾患枠組みに基づき再分類された。
専門家コメント
本多施設研究は、小児脂肪性肝疾患分類の進展する状況に対して、重要な示唆を与えるものである。成人の知見を踏まえたSLDの用語を、病理組織学的に確認された大規模な小児コホートに適用することにより、代謝機能障害が主要因である一方、飲酒および薬剤性障害も重要な寄与因子であり、個別に診断上の検討を要することが示された。これらの結果は、小児肝疾患が不均一であり、単純な除外基準に基づく定義では重要な決定因子を見逃し得るという認識の高まりと一致する。
特に、思春期でMet-ALDが確認されたことは、飲酒が小児肝疾患の病因として無視できるという前提に疑問を投げかけるものであり、この年齢群に対しては、体系的かつ妥当性の検証された飲酒スクリーニングツールが必要であることを示している。さらに、薬剤誘発性脂肪性肝障害の有病率は、小児における詳細な服薬歴聴取と、新たな肝毒性薬剤への注意の重要性を示している。
限界としては、後ろ向き研究であること、ならびに成人由来の飲酒閾値に依拠しているため、小児の生理や行動様式に完全には適合しない可能性があることが挙げられる。また、NASH CRNの登録集団は、より重症の病型に偏る選択バイアスを生じ得る。それにもかかわらず、多施設共同であることと中央病理評価を行ったことは、結果の一般化可能性を高めている。
今後は、小児特異的な脂肪性肝疾患定義を前向きに検証し、小児におけるMet-ALDおよび薬剤誘発性SLDの機序を解明するとともに、これらの知見を診療ガイドラインへ統合して個別化医療の最適化を図るべきである。
結論
小児におけるNAFLD診断枠組みから脂肪性肝疾患パラダイムへの移行により、大多数の小児は依然としてMASLD像に合致し、病態の駆動因子は代謝機能障害であることが示された。しかし、相当数の症例では、軽度の飲酒曝露（Met-ALD）または薬剤性障害が病因に関与しており、より精緻な診断戦略が求められる。この再分類は、小児脂肪性肝疾患における臨床評価、管理、患者説明に重要な意義を有し、代謝リスク評価、飲酒状況の確認、薬剤歴の聴取を含む包括的評価の必要性を強調する。脂肪性肝疾患の枠組みを取り入れることで、診断精度と治療標的化が向上し、最終的に罹患児の転帰改善につながる可能性がある。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究は、National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases（NIDDK）からの助成金に基づくNASH Clinical Research Networkにより支援された。具体的な資金情報および利益相反は原著論文に示されている。本後ろ向き解析に関しては、前向き臨床試験登録は不要であった。
参考文献
1. Lam TBN, Yates KP, Noon SL, et al. Reclassifying pediatric NAFLD using the steatotic liver disease framework: A multicenter retrospective study from the NASH CRN. Hepatology. 2025;84(1):129-142. doi:10.1002/hep.32140
2. Eslam M, Sanyal AJ, George J. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1999-2014.e1.
3. Vos MB, Abrams SH, Barlow SE, et al. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: Recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(2):319-334.
4. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84.
5. Schwimmer JB, Celedon MA, Lavine JE, et al. Incomplete alcohol abstinence in adolescent alcohol-related liver disease and implications for extended classification. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024;78(3):442-449.