注目ポイント
- 血漿p-tau217およびp-tau181は、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease、AD）とプリオン病の双方で上昇しており、AD診断における特異性を低下させる。
- 単一の血漿p-tau異常バイオマーカーのみに依拠する標準的なAD診断アプローチでは、プリオン病がADと誤分類される可能性がある。
- 神経フィラメント軽鎖（Neurofilament light chain、NfL）/p-tau217血漿バイオマーカー比は、プリオン病、特にクロイツフェルト・ヤコブ病（Creutzfeldt-Jakob disease、CJD）を散発性ADとほぼ完全な精度で識別できる。
- このバイオマーカー比は、AD様症状を呈する症例においてプリオン病を疑うべき臨床上の警告指標として機能しうる。
研究背景
プリオン病は、異常に折りたたまれたプリオン蛋白によって引き起こされ、急速に進行する認知症を特徴とする致死的な神経変性疾患群である。臨床的には、アルツハイマー病（AD）に類似した所見を呈することがあり、特に早期段階では診断が難しい。誤診は、適切な感染対策や管理の遅れにつながる可能性がある。現在のAD診断基準では、スレオニン217位のリン酸化タウ（phosphorylated tau at threonine 217、p-tau217）のような単一の異常血漿バイオマーカーに基づく生物学的診断が認められており、これはAD病理に対して高い特異性を持つと考えられている。しかし、近年のエビデンスでは、プリオン病でもこれらのバイオマーカーが上昇しうることが示されており、臨床判断を混乱させる可能性がある。
したがって本研究は、AD診断で一般的に用いられる血漿バイオマーカーが、プリオン病とADの鑑別においてどの程度有用かを評価し、正確かつ迅速な診断を支援するという重要な未充足ニーズに応えるものである。
研究デザイン
本前向きコホート研究では、UK National Prion Clinicから患者を登録した。対象は345検体の血漿サンプルを提供した278人であり、内訳は各種プリオン病204例（孤発性CJD 121例、医原性CJD 11例、変異型CJD 9例、遺伝性プリオン病63例［進行緩徐群と進行速進群に分類］）、脳脊髄液（cerebrospinal fluid、CSF）バイオマーカーで確認された臨床診断上のAD 33例、ならびに健常対照41例であった。
Simoaプラットフォームを用いて測定した血漿バイオマーカーは、217位および181位のリン酸化タウ（p-tau217、p-tau181）、Aβ42/Aβ40比、脳由来タウ（brain-derived tau、BD-tau）、神経フィラメント軽鎖（NfL）、およびグリア線維性酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein、GFAP）であった。統計解析では、各群間のバイオマーカー濃度の中央値を比較するためにKruskal-Wallis検定を用い、プリオン病と散発性ADの診断性能を評価するために受信者動作特性（receiver operating characteristic、ROC）曲線を用いた。
再現性確認のため、別の検査室でLumipulse p-tau217およびNfLを測定した67例（散発性CJD 35例、AD 32例）からなる独立検証コホートも解析された。
主な結果
本研究では、血漿p-tau217およびp-tau181の上昇が、ADのみならずプリオン病でも認められ、しかもADの共病変の有無にかかわらなかった。この上昇により、単一の血漿p-tauバイオマーカーがADに対して有する特異性は低下し、プリオン病との鑑別能が損なわれることが示された。具体的には、p-tau217のROC曲線下面積（area under the ROC curve、AUC）は0.605（95%信頼区間［CI］0.486–0.724）、p-tau181のAUCは0.554（95% CI 0.446–0.661）であり、プリオン病と散発性ADの識別能は不良であった。
血漿Aβ42/40比は中等度の識別能を示した（AUC 0.770、95% CI 0.684–0.856）。同様に、GFAPの識別能は乏しかった（AUC 0.514、95% CI 0.389–0.640）。
一方、神経フィラメント軽鎖を含む複合指標は、非常に高い診断精度を示した。NfL/p-tau217比はAUC 0.996（95% CI 0.987–1.000）とほぼ完全な識別能を達成し、NfL単独でもAUC 0.988（95% CI 0.974–1.000）であった。BD-tau/p-tau217比およびBD-tau単独も高い性能を示し、それぞれAUC 0.963、0.934であった。
検証コホートでも、NfL/p-tau217比は散発性CJDとADの識別において再びほぼ完全な判別能を示し（AUC 0.986、95% CI 0.966–1.000）、これらの結果の頑健性と再現性が支持された。
専門家コメント
本研究は、プリオン病が鑑別に挙がる状況において、AD診断を単一の血漿p-tauバイオマーカーに依存する現在の慣行に異議を唱えるものである。プリオン病におけるp-tau217およびp-tau181の上昇は、これらの診断特異性を損ない、プリオン病においても起こりうる共通の神経変性過程およびタウ病理を反映していると考えられる。NfL/p-tau217比がほぼ完全な診断精度を示したのは、病態生理学的プロファイルの違いを反映している可能性が高い。すなわち、NfLは軸索障害のマーカーであり、プリオン病のような急速進行性疾患で顕著に上昇する一方、p-tau217の上昇はAD関連タウ病理により典型的である。
臨床的には、この知見はきわめて重要である。簡便な血漿比バイオマーカーを用いてプリオン病が疑われる症例を早期に抽出できれば、専門評価への紹介、感染対策上の予防措置、ならびに個別化された管理を迅速化しうる。また、本手法は、臨床像が重なる認知症外来における鑑別診断の効率化にも寄与する可能性がある。
限界として、AD症例数が比較的少ないこと、および全症例で剖検確認が得られていないことが挙げられる。さらに、ADまたはプリオン病を模倣する他の神経変性疾患への本知見の適用可能性については、さらなる検討が必要である。
結論
本研究は、特に散発性CJDとADを鑑別するうえで、血漿NfL/p-tau217比が非常に高精度なバイオマーカーであることを支持するClass IIエビデンスを示した。プリオン病でもこれらのバイオマーカーが上昇することを踏まえると、AD診断を単一の血漿p-tauバイオマーカーのみに依存すべきではないことが示唆される。NfL/p-tau217比を臨床実践に導入することで、より正確な診断、適切な患者管理、ならびに疾患特異的介入が促進される可能性がある。
今後の研究では、多様なコホートでの検証拡大、縦断的バイオマーカー動態の解析、ならびに神経変性疾患診断を最適化するための他の血漿バイオマーカー組み合わせの探索が求められる。
資金提供およびClinicalTrials.gov
原著研究はUK National Prion Clinicおよび関連する研究資金提供機関によって支援された。臨床試験登録の詳細は抄録では示されていない。
参考文献
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- Mead S, Rudge P, Giangrande P, et al. Pathophysiological mechanisms underlying prion diseases. Acta Neuropathol. 2019;138(3):303-322.
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