背景
アルツハイマー病（AD）は、診断された症例の約2/3を占める女性に特に多く見られる。アミロイドβ（Aβ）斑はADの特徴的な所見であるが、可溶性リン酸化タウ（p-tau）と性差による神経変性の関連はまだ十分に理解されていない。最近の研究では、女性がAβに対する異なるタウ反応を示し、これがより高い疾患負荷を説明している可能性があることが示唆されている。
研究デザイン
この縦断研究では、A4/LEARN、ADNI、PREVENT-ADなどの5つのコホートから、1,292人の認知機能障害のない参加者（女性63.6%、平均年齢70.6歳）のデータを分析した。参加者は、タウPET画像検査（18F-flortaucipirまたは18F-MK-6240）と血漿p-tau217測定を受け、Preclinical Alzheimer Cognitive Compositeを使用して認知機能評価が行われた。タウPETの平均追跡期間は3.6年、認知機能の平均追跡期間は4.6年だった。
主要な知見
女性は、Aβ Centiloidレベルが高い場合、有意に高い基線p-tau217レベルを示した（β=-0.21、95% CI -0.37 to -0.05、P=.009）。特にA4/LEARNコホートで最も強い相互作用が見られた。基線では、WRAPでは6つのタウPET領域、PREVENT-ADでは4つの領域で性差によるp-tau217効果が見られた。縦断的には、女性は5つの領域（ADNIとWRAP）でより大きなタウ蓄積と、p-tau217レベルが高い場合に男性よりも速い認知機能低下を示した。
専門家のコメント
‘これらの結果は、ADバイオマーカーにおける性別別アプローチの必要性を強調しています’と、上級著者のReisa Sperling博士は述べている。これらの知見は、p-tau217がAβ依存性タウパシーの早期性差経路を捉えている可能性があり、類似のAβ負荷にもかかわらず女性のより速い臨床進行を説明する可能性がある。
結論
本研究は、前臨床ADにおける性差によるタウ病理生理学の堅固な証拠を提供しており、診断閾値や臨床試験設計に影響を与える可能性がある。今後の研究では、この性差によるタウ反応のホルモンや遺伝子のメディエーターを探索すべきである。
資金源
NIH助成金とA4/LEARN、ADNI、PREVENT-ADコンソーシアムによって支援された。ClinicalTrials.gov 識別子: NCT02008357 (A4), NCT00106899 (ADNI)。