ハイライト
適応型深部脳刺激（aDBS）は、リアルタイムの神経フィードバックに基づいて刺激を動的に調整する技術であり、持続的な深部脳刺激（cDBS）よりもパーキンソン病（PD）の治療に潜在的な改善をもたらす可能性があります。重要な国際試験では、従来のcDBSに安定していた患者において、家庭での個別化されたaDBSの長期使用が安全で有効であることが示されました。単一閾値と二重閾値のaDBSモードは、症状制御時間の延長と問題となるジスキネジアの発現なしに、エネルギー供給量の削減と最小限の副作用を達成しました。
研究背景と疾患負荷
パーキンソン病は、運動徐緩、固縮、安静時振戦、姿勢不安定などの運動症状を特徴とする進行性の神経変性疾患です。レボドパ治療によるジスキネジアを伴うこともあります。サブタラミック核またはグロブス・パリドゥス内側部を標的とした深部脳刺激（DBS）は、薬物治療に反応しない進行期PDの主要な治療法となり、運動機能と生活の質の向上に寄与しています。しかし、従来の持続的なDBS（cDBS）は、症状の変動に関係なく固定された高周波刺激を提供するため、副作用や効果の不足、エネルギー消費量の増加につながる可能性があります。
適応型DBS（aDBS）は、患者の現在の運動状態を反映する局所場電位などの神経バイオマーカーに応じて刺激強度を調整するクローズドループ技術を使用します。この個別化されたアプローチは、治療効果の最適化、副作用の軽減、デバイス寿命の延長を目指しています。短期データは有望ですが、家庭でのaDBSの長期安全性、耐容性、有効性は不明であり、PD管理における治療決定をガイドする未解決の臨床的ニーズとなっています。
研究デザイン
この国際的な前向きオープンラベルの重要な試験では、2020年12月から2022年7月まで、米国、カナダ、ヨーロッパで68人のPD参加者を対象に実施されました。参加者は、cDBSと薬物療法のレジメンに臨床的に安定している場合に選ばれました。
基線評価後、単一閾値と二重閾値のaDBSモードの両方を耐容した参加者は、単盲検交叉フェーズに無作為に割り付けられ、それぞれのモードを30日間受け、薬物療法の使用は安定させたままにされました。一方のモードのみを耐容した参加者は、そのモードだけを継続しました。その後、参加者は、好みのaDBSモードを最大10ヶ月間継続する長期フォローアップのオプションがありました。主要および次要アウトカムの欠損データは、複数イミュテーション技術によって処理されました。
二つの主要介入モードは、組み込みのクローズドループ刺激システムを使用していました：単一閾値aDBS（ST-aDBS）と二重閾値aDBS（DT-aDBS）。主な比較対象は、参加者の従来のcDBS設定でした。
主要な結果と測定項目
主要エンドポイントは、臨床的有効性であり、aDBS中にcDBSと比較して、症状制御時間の延長と問題となるジスキネジアの発現なしに50%以上の参加者が達成することを定義しました。症状制御時間は、参加者の運動日誌によって記録された満足できる症状制御期間を表しています。有意な改善の閾値は、1標準偏差以上の減少（事後定義で1日に2時間未満の減少）とされました。
次要エンドポイントには、刺激効率とバッテリー寿命の潜在的な指標である総電気エネルギー供給量（TEED）が含まれました。安全性評価は、試験期間中に行われた副作用（AE）、重大な副作用（SAE）、刺激関連AE、デバイス関連合併症を系統的に記録しました。
主要な知見
68人の参加者（平均年齢62.2歳[標準偏差8.4]、男性70.6%）のうち、40人がDT-aDBSを受け、35人がST-aDBSを受けました。
両モードとも主要エンドポイントの性能目標を超えました：DT-aDBSグループの91%とST-aDBSグループの79%が、問題となるジスキネジアの発現なしに症状制御時間の改善の基準を満たし、モード間には統計的に有意な差は見られませんでした（χ2(1) = 1.0; P = 0.51）。
TEED分析では、ST-aDBS中にcDBSと比較して平均15%の有意な削減が見られました（名目P = 0.01）、DT-aDBSのTEEDはcDBSと同等でした。これは、特にST-aDBSにおいてエネルギー効率の改善を示唆しています。
安全性プロファイルは良好で、初期aDBS設定期間中に解決されなかった刺激関連副作用は1つだけでした。長期フォローアップ期間中に重大なデバイス関連副作用は発生せず、家庭でのaDBS療法の耐容性と安全性が強調されました。
探索的分析では、DT-aDBSがcDBSと比較してさらに症状制御時間の延長と問題となるジスキネジアの発現の軽減をもたらす可能性があることが示唆されましたが、より大規模な確認試験が必要です。
専門家コメント
この研究は、PDにおける個別化された長期aDBS治療の画期的な評価であり、制御された実験室環境から患者の家庭へと進展しています。単一閾値と二重閾値の両方のモードで高い順守率と有効性が見られたことは、クローズドループ神経モデュレーションがPDの変動する病理生理に適応し、治療窓を最適化できるという概念を検証しています。
電気エネルギー供給量を削減しつつ効果を損なわない能力は、臨床的に意味があり、デバイスのバッテリー寿命を延長し、置換手術を削減する可能性があります。さらに、重大な副作用のほぼない発生は、この先進的な神経モデュレーションアプローチの安全性を示しています。
制限点には、オープンラベル設計と比較的小さなサンプルサイズが含まれ、長期的な利益を確認し、生活の質や医療利用への影響を評価するためのより大規模な無作為化比較試験の必要性を強調する可能性があります。主に安定したcDBS患者を含むことで、新規植込みやより変動のある症状を持つ集団への一般化が制限される可能性もあります。
メカニズム的には、これらの知見は、運動症状に関連する病理的振動を動的に標的とする神経フィードバックガイド刺激が、個別化された神経モデュレーションを洗練するために技術を活用できることを強調しています。
結論
この国際的な重要な試験は、従来の持続的なDBSに安定しているパーキンソン病患者において、家庭での長期的な適応型深部脳刺激が安全で、有効で、耐容性が高い治療オプションであることを確立しました。単一閾値と二重閾値のaDBSモードは、問題となるジスキネジアの発現なしに症状制御時間を延長し、電気エネルギー消費量の削減に潜在的な利点があることが示されました。
これらの結果は、個別化されたクローズドループDBSの広範な臨床導入の道を開きます。多様なPD集団、生活の質のアウトカム、ヘルスエコノミクスに焦点を当てた今後の研究は、ルーチンの臨床実践への統合をさらに情報提供します。
参考文献
Bronte-Stewart HM, Beudel M, Ostrem JL, et al; ADAPT-PD Investigators. Long-Term Personalized Adaptive Deep Brain Stimulation in Parkinson Disease: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 Sep 22:e252781. doi:10.1001/jamaneurol.2025.2781. Epub ahead of print. PMID: 40982287; PMCID: PMC12455485.
Kuhn AA, Kempf F, Brucke C, et al. High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus suppresses oscillatory beta activity in patients with Parkinson’s disease in parallel with improvement in motor performance. J Neurosci. 2008;28(24):6165-6173.
Little S, Pogosyan A, Neal S, et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Ann Neurol. 2013;74(3):449-457.
Herrington TM, Cheng JJ, Eskandar EN. Mechanisms of deep brain stimulation. J Neurophysiol. 2016;115(1):19-38.