カテコールアミン分泌性褐色細胞腫・傍神経節腫におけるOctreotideの役割：有望な補助療法

注目ポイント

• Octreotide治療は、カテコールアミン分泌性褐色細胞腫および傍神経節腫（PPGLs）患者において、血漿カテコールアミン濃度を有意に低下させた。
• Octreotideの併用治療により、本患者集団では血圧コントロールおよび血糖関連指標の改善が認められた。
• Octreotideは、PPGL患者に対する安全かつ有効な手術へのブリッジ療法ならびに周術期準備療法となり得る。

研究背景

褐色細胞腫および傍神経節腫（PPGLs）は、それぞれ副腎髄質のクロム親和性細胞または副腎外傍神経節に由来する稀な神経内分泌腫瘍である。これらの腫瘍では、カテコールアミン（主としてノルエピネフリン、エピネフリン、場合によってはドーパミン）が過剰分泌され、高血圧、頻脈性不整脈、ならびに高血糖を含む代謝異常など、臨床的に対応の難しい病態を引き起こす。外科的切除前の適切な管理は、カテコールアミンの急激な上昇に伴う高血圧クリーゼやその他の心血管イベントのリスクがあるため極めて重要である。α遮断薬およびβ遮断薬は術前管理の基本であるが、一部の症例では十分にコントロールできない、あるいは安定化が困難である。このことは、腫瘍生物学により直接的に作用する補助療法への臨床的ニーズが未解決であることを示している。

ソマトスタチン受容体は、PPGLsを含む多くの神経内分泌腫瘍で発現しており、Octreotideのようなソマトスタチンアナログの治療的妥当性を支持している。しかし、カテコールアミン分泌性PPGLsに対する使用を具体的に裏づける臨床エビデンスは限られていた。

研究デザイン

本後ろ向きコホート研究では、2012年1月から2026年3月までの間に、オマーンのムスカットにある2つの三次紹介施設でOctreotideによる治療を受けた、生化学的に活動性を有するPPGLs患者27例を評価した。コホートは傍神経節腫14例、褐色細胞腫13例で構成されていた。全患者に長時間作用型Octreotide製剤が投与され、そのうち10例では短時間作用型Octreotideも併用された。

主要評価項目は、症状コントロールによって定義される臨床的反応、血圧測定に基づく血行動態の安定性、ならびに血漿カテコールアミン濃度およびクロモグラニンA濃度で評価した生化学的反応であった。副次評価項目は、血糖コントロール（HbA1c値）、腫瘍切除後の手術成績、ならびに死亡率を含む長期追跡データであった。

主な結果

Octreotide治療後、血漿ノルエピネフリン中央値は6,723 pmol/Lから1,901 pmol/Lへ有意に低下した（P < 0.0001）。同様に、血漿エピネフリン、ドーパミン、クロモグラニンAにも有意な低下が認められた。これらの生化学的改善は、臨床的安定化と並行しており、症状コントロールの改善およびカテコールアミン誘発性毒性の軽減と関連していた。

血行動態指標では、評価可能であった16例において、平均収縮期血圧は154.8 mmHgから123.0 mmHgへ著明に低下し（P = 0.0003）、平均拡張期血圧も93.5 mmHgから75.3 mmHgへ低下した（P = 0.0006）。これらの結果は、周術期の心血管リスク低減に重要な血圧コントロールの改善を示している。

糖尿病を有する11例では、平均HbA1c値が8.6% ± 2.4から6.2% ± 0.8へ有意に改善した（P = 0.005）。これは、カテコールアミン過剰の軽減、あるいは膵島機能に対するOctreotideの直接作用によりもたらされた可能性のある、良好な代謝効果を示唆している。

17例がOctreotide治療後に外科的切除を受けた。周術期は問題なく経過し、PPGL関連死亡は認められなかった。中央値3年の追跡期間中、PPGL非関連死は1例のみであり、手術前および手術中の補助療法としてのOctreotideの安全性が示唆された。

専門的考察

本研究は、生化学的に活動性を有するPPGLs患者におけるソマトスタチンアナログの標的使用を支持する、価値ある臨床エビデンスを追加するものである。従来の治療は主としてアドレナリン作動性遮断に焦点を当てていたが、腫瘍の分泌活性そのものは修飾しない。Octreotideは、PPGL細胞に発現するソマトスタチン受容体に結合することで、カテコールアミン分泌をその発生源で抑制し、血行動態の制御を改善するとともに、全身性の有害影響を軽減する可能性がある。

限界として、後ろ向き研究であること、症例数が比較的少ないこと、対照群がないことが挙げられる。さらに、Octreotideによる長期的な腫瘍学的転帰はまだ確立されていない。それでも、安定した生化学的・臨床的改善は、生物学的妥当性と治療上の有望性を裏づけている。

今後、前向き研究およびランダム化比較試験により、最適な投与戦略の明確化、反応予測マーカー（ソマトスタチン受容体サブタイプなど）の同定、ならびに受容体親和性の高い新規ソマトスタチンアナログや theranostic 応用を目的とした放射性標識製剤を含む併用治療の評価が期待される。

結論

Octreotideは、カテコールアミン分泌性褐色細胞腫および傍神経節腫に対する有用な補助治療であり、著明な生化学的、血行動態的、代謝的改善を示した。手術前のブリッジ療法および周術期準備としての使用は、患者安全性と手術成績の向上に寄与する可能性がある。このアプローチは、標準的なアドレナリン作動性遮断のみでは管理困難なPPGL患者を安定化させるという重要な課題に対処するものである。

臨床医は、今後の前向き検証を待つ間も、カテコールアミン分泌性PPGLsの選択された患者の管理において、Octreotideのようなソマトスタチン受容体標的治療の導入を検討すべきである。

資金提供および ClinicalTrials.gov

本研究に外部資金提供の開示はなかった。後ろ向き観察研究デザインであることと整合し、臨床試験登録の報告もなかった。

参考文献

• Elshafie O, Bou Khalil A, Salman BH, Itkin BL, Woodhouse N, Alzahrani AS. Octreotide as Adjunctive Therapy for Catecholamine-Secreting Pheochromocytoma and Paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Aug 21:dgag343. doi: 10.1210/clinem/dgag343. Epub ahead of print. PMID: 42626938.
• Lenders JWM, Duh Q-Y, Eisenhofer G, et al. Pheochromocytoma and Paraganglioma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun;99(6):1915-42. doi:10.1210/jc.2014-1498.
• Plouin PF, Gimenez-Roqueplo AP, Lenders JW, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: management of systolic hypertension. Endocr Pract. 2021;27(5):511-519. doi:10.4158/EP-2020-0435.
• Yao JC, Pavel M, Lombard-Bohas C, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 17;364(6):514-23. doi:10.1056/NEJMoa1009290.