注目ポイント
経口ピルビン酸キナーゼ活性化薬であるミタピバットは、鎌状赤血球症患者においてプラセボと比較してヘモグロビン値を有意に改善した。
本治療は、鎌状赤血球症の中心的病態機序である溶血を抑制するため、異常赤血球代謝を標的としている。
疼痛発作の減少は統計学的に有意ではなかったものの、ミタピバットはプラセボより重篤な有害事象が少なく、良好な安全性プロファイルを示した。
国際共同第3相無作為化試験であるRISE UPは、成人鎌状赤血球症患者に対する疾患修飾療法の有望な選択肢としてミタピバットを支持する強固なエビデンスを提供した。
研究背景
鎌状赤血球症（Sickle Cell Disease, SCD）は、鎌状ヘモグロビンの重合により赤血球（red blood cell, RBC）が鎌状化し、それに伴って慢性溶血性貧血と反復する血管閉塞性クリーゼを呈する遺伝性ヘモグロビン異常症である。この病態生理は、疼痛発作、臓器障害、早期死亡などの大きな罹患負担をもたらす。治療は進歩しているものの、鎌状化したRBCの代謝異常そのものを標的とする治療選択肢はなお限られている。ヒドロキシウレアやボクセロトールなどの現在の治療は、貧血の改善やクリーゼ頻度の減少に一定の効果を示すが、病態機序を十分に是正できない、あるいは忍容性に限界がある。
ミタピバットは、RBCにおけるピルビン酸キナーゼの経口アロステリック活性化薬であり、ATP産生を増強し、酸素親和性を調節して鎌状化を促進する2,3-ジホスホグリセリン酸（2,3-DPG）の濃度を低下させる。RBCの代謝と安定性を改善することで、ミタピバットは溶血性貧血を軽減し、SCDに関連する合併症を減少させる可能性を有する新しい作用機序の治療法である。RISE UP試験は、この患者集団におけるミタピバットの臨床的有効性と安全性を評価する目的で設計された。
試験デザイン
RISE UP試験は、15か国69施設で実施された多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の第3相試験である。16歳超で、鎌状赤血球症（HbSSおよび関連遺伝子型を含む）が確認され、持続性貧血と反復する鎌状赤血球疼痛クリーゼの既往を有する患者が登録された。参加者は、施設を層別因子とした置換ブロック無作為化により、ミタピバット100 mgを1日2回経口投与する群または対応するプラセボ群へ2:1で割り付けられた。
共同主要評価項目は以下のとおりであった。
– ベースラインと比較して、24週から52週までの平均ヘモグロビン濃度が1.0 g/dL以上増加することと定義したヘモグロビン反応。
– 研究期間中に医療介入を要した鎌状赤血球疼痛クリーゼの年率。
副次評価項目には、安全性評価、血管閉塞性エピソードの頻度、その他の血液学的指標および患者報告アウトカムが含まれた。長期転帰を評価するため、オープンラベル延長試験が進行中である。
主要結果
計207例の患者が無作為化され、138例がミタピバット群、69例がプラセボ群に割り付けられた。各群のベースライン特性は概ね均衡していた。
ヘモグロビン反応
本試験は主要血液学的評価項目を十分に達成した。ミタピバット投与群では41%（56/138）が、ベースラインから24～52週平均までに臨床的に意義のあるヘモグロビン1.0 g/dL以上の増加を達成したのに対し、プラセボ群では3%（2/69）にとどまった（調整後絶対差38%；95%信頼区間 29～47；p<0.0001）。これは、ミタピバット投与患者において貧血が有意かつ持続的に改善したことを示している。
鎌状赤血球疼痛クリーゼ
血管閉塞性クリーゼの年率は、ミタピバット群で年2.6回（95% CI 2.3～3.0）、プラセボ群で年3.1回（2.6～3.6）と数値上は低かったが、この差は統計学的有意性に達しなかった（p=0.1213）。有望ではあるものの、疼痛頻度に対するミタピバットの効果を明確にするには、より大規模または長期の試験が必要である可能性が示唆される。
安全性プロファイル
ミタピバットは概ね良好に忍容され、重篤な有害事象はミタピバット群で20%、プラセボ群で29%に報告された。治療関連重篤有害事象はまれであり（ミタピバット群1%、プラセボ群0%）、よくみられた副作用は軽度から中等度で、作用機序および他の溶血性貧血に対する既報のミタピバット試験と一致していた。重要な点として、ミタピバットは血管閉塞性イベントやその他の重篤な合併症を増加させなかった。
追加所見
ピルビン酸キナーゼ活性化を介したミタピバットの赤血球代謝調節は、ヘモグロビンの酸素親和性を低下させ、脱酸素化に伴う鎌状化を促進する解糖系中間体である2,3-DPGを減少させる。ATP利用能の増加はRBC膜の完全性と寿命を改善する。これらの機序的知見は、観察された貧血改善と鎌状赤血球の安定化の可能性を説明し、臨床所見を支持している。
専門家によるコメント
RISE UP試験は、鎌状赤血球症患者における溶血性貧血を改善する代謝標的型の経口治療を導入することで、重要な治療上の空白を埋めるものである。現在の標準治療はクリーゼ頻度の低下や胎児ヘモグロビンの増加をもたらすが、RBCのエネルギー代謝を標的とするミタピバットの新規アプローチは、疾患の複数側面を改善し得るパラダイムシフトを示している。
限界として、疼痛クリーゼの統計学的に有意な減少が得られなかった点が挙げられ、これは血管閉塞の多因子性や試験期間を反映している可能性がある。オープンラベル延長試験から得られる長期データは、効果持続性およびより広範な臨床的利益を評価するうえで重要である。さらに、小児集団や既存治療との併用レジメンを含む研究は、適用範囲を拡大するだろう。
本試験は、世界各地の多様な患者集団を含むことから、一般化可能性が高い。安全性プロファイルは他のSCD治療薬と比較して良好であり、ミタピバットが利便性の高い経口投与可能で忍容性の高い選択肢であることを裏付けている。
結論
第3相RISE UP試験は、ミタピバットが鎌状赤血球症患者のヘモグロビン値を有効に改善し、新しい代謝機序を介して貧血に対処することを示した。疼痛クリーゼへの効果についてはさらなる検討が必要であるが、ミタピバットの安全性と血液学的ベネフィットは、疾患修飾療法としての潜在力を示している。これらの結果は、承認取得を前提に臨床実践への導入と継続的研究を後押しするものであり、SCD管理における重要な進歩を意味する。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究はAgios Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。試験はClinicalTrials.gov（NCT05031780）に登録されている。長期の安全性と有効性をさらに評価するため、オープンラベル延長試験が進行中である。
参考文献
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4. Bender M, van Beers EJ, Minniti CP. Novel drugs targeting red cell metabolism for sickle cell disease: current perspectives. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221084314. doi:10.1177/20406207221084314.
