ハイライト
- 経口ピルビン酸キナーゼ活性化剤であるミタピバットは、非輸血依存性（NTD）αまたはβ地中海貧血の成人患者で、プラセボ群の2%に対して42%のヘモグロビン反応率を示しました。
- 18カ国で実施されたENERGIZE第3相試験は、定期的な輸血を必要としないαおよびβ地中海貧血患者において、経口療法が疾患を修飾できる最初の試験です。
- 有害事象は主に軽度または中等度であり、死亡例は報告されませんでした。これにより、ミタピバットの良好な安全性プロファイルが確認されました。
研究背景と疾患負荷
非輸血依存性（NTD）地中海貧血は、無効造血と慢性溶血性貧血を特徴とする一連の遺伝性ヘモグロビン障害—α地中海貧血とβ地中海貧血を含む—を指します。NTD地中海貧血の患者は通常、定期的な輸血なしでヘモグロビン濃度を10 g/dL以下に保つことができます。しかし、鉄過負荷、臓器機能障害、骨粗鬆症、生活の質の低下などの重大な合併症に直面しています。現在の管理は主に対症療法であり、β地中海貧血に対する承認済みの経口疾患修飾療法やα地中海貧血に対するものは存在しません。無効造血の改善、貧血の改善、合併症の軽減を目的とした治療の必要性は依然として急務です。
ミタピバットは、赤血球のピルビン酸キナーゼ（糖代謝におけるATP生成に不可欠な酵素）の経口アルロステリック活性化剤です。ATPレベルの向上により、ミタピバットは赤血球の生存を改善し、溶血を抑制し、造血を促進すると考えられています。これにより、αおよびβ地中海貧血の根本的な病態生理学に対処することができます。
研究デザイン
ENERGIZE試験（ClinicalTrials.gov NCT04770753）は、2021年11月から2023年3月まで18カ国の70施設で実施された第3相、国際的、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験です。基線ヘモグロビンが10 g/dL以下の確認されたNTD αまたはβ地中海貧血の成人（18歳以上）が、2:1の割合でミタピバット（100 mgを1日に2回経口投与）またはプラセボを受けました。24週間の治療期間が設定され、無作為化は基線ヘモグロビンと地中海貧血のゲノタイプによって層別化されました。主要評価項目は、基線からの平均ヘモグロビン増加量が12週間から24週間まで持続して1.0 g/dL以上となることを定義しました。安全性は、少なくとも1回の試験薬を投与したすべての参加者で評価されました。試験にはオープンラベル延長期間が含まれています。
合計235人の患者がスクリーニングされ、194人が無作為化されました（ミタピバット群130人、プラセボ群64人）。完全解析セットには、ミタピバット群130人とプラセボ群64人が含まれました。安全性解析には、治療開始しなかった各群の1人の患者を除いて、ミタピバット群129人とプラセボ群63人が含まれました。
主要な知見
主要評価項目は統計的に有意に達成されました：
– ミタピバット投与群の42%（55/130）がヘモグロビン反応（1.0 g/dL以上の増加）を達成したのに対し、プラセボ群では2%（1/64）でした（最小二乗平均差41%、95% CI 32–50；p<0.0001）。
– ヘモグロビンの増加は評価期間（12週間から24週間）を通じて持続しており、持続的な効果を示しています。
有害事象は、ミタピバット群の83%（107/129）とプラセボ群の79%（50/63）で報告されました。ミタピバットで最も多く報告された事象は以下の通りです：
– 頭痛：22%（ミタピバット）vs 10%（プラセボ）
– 入眠障害：14% vs 5%
– 恶心：12% vs 8%
– 上気道感染：11% vs 6%
有害事象の大部分は軽度または中等度の重症度でした。ダブルブラインド治療期間中に死亡例はありませんでした。7人のミタピバット群と1人のプラセボ群の患者が24週間前に治療を中止しましたが、一般的に許容できる忍容性プロファイルが示されました。
二次評価項目（要約には詳細が記載されていません）には、疲労、機能状態、患者報告アウトカムの測定が含まれることが予想されます。これは、NTD地中海貧血の慢性疲労負荷に臨床的に意味があるためです。
専門家コメント
ENERGIZE試験は、NTD地中海貧血の管理における重要な進歩を示しています。ヘモグロビンの明確かつ臨床的に意義のある増加と良好な安全性プロファイルにより、ミタピバットは定期的な輸血を必要としないαおよびβ地中海貧血患者にとって、初めての潜在的な経口疾患修飾療法となる可能性があります。これは特に、luspaterceptなど、以前の治療法が輸血依存性β地中海貧血にのみ承認されており、親水性投与が必要であることに注目すべきです。
メカニズム的には、赤血球代謝を標的とすることで、地中海貧血の貧血の根本原因—無効造血—に対処します。これにより、鉄過負荷の軽減や臓器機能の改善、生活の質の向上などの二次的な利点が期待できます。ただし、長期的な臨床アウトカム、鉄パラメータ、合併症の頻度に関するデータはまだ必要です。
試験の制限には、比較的短いダブルブラインド期間（24週間）、長期安全性と有効性に関するデータの不足、小児および輸血依存性患者の除外が含まれます。一般化可能性は、試験集団の多様性と本要約で完全に捉えられていない合併症により影響を受ける可能性があります。
結論
ミタピバットは、非輸血依存性αまたはβ地中海貧血の成人患者にとって、ヘモグロビンの強固な改善と管理可能な副作用を提供する有望な新しい経口治療選択肢です。規制当局の承認とさらなる長期研究を待つことになりますが、ミタピバットはこれらの未満足な患者集団に対する新たな疾患修飾療法の時代を切り開く可能性があります。今後の研究では、反応の持続性、生活の質への影響、長期安全性が検討されるべきです。
参考文献
Taher AT, Al-Samkari H, Aydinok Y, Besser M, Boscoe AN, Dahlin JL, De Luna G, Estepp JH, Gheuens S, Gilroy KS, Glenthøj A, Sim Goh A, Iyer V, Kattamis A, Loggetto SR, Morris S, Musallam KM, Osman K, Ricchi P, Salido-Fiérrez E, Sheth S, Tai F, Tevich H, Uhlig K, Urbstonaitis R, Viprakasit V, Cappellini MD, Kuo KHM; ENERGIZE investigators. Mitapivat in adults with non-transfusion-dependent α-thalassaemia or β-thalassaemia (ENERGIZE): a phase 3, international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 Jul 5;406(10498):33-42. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00635-X IF: 88.5 Q1 . Epub 2025 Jun 19. PMID: 40544857 IF: 88.5 Q1 .
地中海貧血の管理とピルビン酸キナーゼ活性化剤に関する追加文献は以下の通りです：
– Cappellini MD, Musallam KM, Taher AT. Thalassaemia. Lancet. 2022;400(10353):1761-1776.
– Musallam KM, Taher AT, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2021;106(7):1862-1869.