ハイライト
- 13の無作為化比較試験を対象とした包括的メタ解析では、メラトニンがせん妄の予防に効果がないことが示されました。
- 主分析では、バイアスリスクが低いから中程度の研究に制限され、せん妄の発生率に有意な減少は見られませんでした（RR 0.89）。
- メラトニン投与は、重篤患者の死亡率に影響を与えないことから、このホルモンが急性期回復における役割は限定的であると示唆されています。
序論：集中治療におけるせん妄の負担
せん妄は、意識レベルの変動と注意障害を特徴とする急性脳機能障害であり、集中治療室（ICU）で依然として大きな課題となっています。機械換気患者の最大80％に影響を与え、独立した要因として死亡率の増加、入院期間の延長、長期的な認知障害と関連しています。せん妄の病態生理学は多因子性で、神経炎症、酸化ストレス、および概日リズムの深刻な乱れが関与しています。せん妄が発症した後の有効な薬物療法が不足しているため、予防が管理の中心となっています。さまざまな潜在的なエージェントの中で、睡眠覚醒サイクルを調節する内因性ホルモンであるメラトニンは、そのクロノバイオティック、抗酸化、抗炎症作用により、せん妄予防の候補として注目されています。しかし、臨床試験の結果は一貫性に欠けており、国際ガイドラインに不確実性が残っています。
研究デザインと方法論
この臨床的不確実性に対処するために、Lakbarらは無作為化比較試験（RCT）の系統的レビューとメタ解析を行いました。研究者たちはMEDLINE、Embase、Web of Scienceを創設時から2025年7月5日まで検索し、PROSPERO（CRD420251041661）に登録しました。
主な評価項目は、重篤患者のせん妄の発生率でした。主要な副評価項目は死亡率です。最高レベルの証拠を確保するために、バイアスリスクが低いから中程度の試験に制限された主分析を行い、さらにバイアスリスクに関係なくすべての適格試験を含む二次分析も行い、既存の文献の全体像を提供しました。メラトニンのプラシーボまたは標準ケアとの効果を量化的に評価するために、プールされたリスク比（RR）と95パーセント信頼区間（CI）を計算しました。
主要な知見：せん妄や生存に有意な影響なし
このメタ解析の結果は、ICU設定でのメラトニンの効果について明確な答えを提供していますが、その答えは否定的なものです。
せん妄の発生率
主分析では、6つの高品質RCT（2,209人の患者）を対象とし、メラトニン投与群とプラシーボ群の間でせん妄の発生率に統計的に有意な差は見られませんでした（RR 0.89；95％ CI 0.73-1.09）。これは、一般的なICU人口においてメラトニンがせん妄の発症を防ぐ保護効果を提供していないことを示唆しています。二次分析では、13のRCT（2,830人の患者）を対象とし、一貫した結果が得られました（RR 0.86；95％ CI 0.70-1.04）、異なる研究品質においても効果がないことが強調されました。
死亡率と安全性
副評価項目は患者の生存に焦点を当てました。主分析では、7つのRCT（2,165人の患者）でメラトニンの使用と死亡率の関連は見られませんでした（RR 0.87；95％ CI 0.73-1.02）。二次分析では、8つのRCT（2,396人の患者）で同様の結果が確認されました（RR 0.92；95％ CI 0.79-1.06）。メラトニンは一般的に耐容性が高く、重篤患者の生存率に優位性はありませんでした。
専門家の解説：不一致の解釈
このメタ解析で観察された効果の欠如は、一部の早期の小規模試験で示唆された潜在的な利益と対照的です。これらの不一致を説明し、メラトニンが集中治療環境で失敗する可能性のある理由を理解するために、いくつかの要因が考えられます。
第一に、メラトニンの投与量とタイミングは研究によって大きく異なり、1 mgから10 mgの範囲です。急性炎症状態の重篤疾患で概日リズムを回復させる最適な用量がまだ特定されていない可能性があります。さらに、経口メラトニンの生物利用能は著しく低く、変動が大きいことで知られており、胃腸運動障害のあるICU患者ではさらに低下する可能性があります。
第二に、せん妄の多因子性は、単一の薬物介入が万能ではないことを意味します。メラトニンは概日リズムの乱れに対処しますが、鎮静深度、代謝異常、またはICU環境の心理的ストレスなどの他の要因を十分に抑制できない場合があります。これにより、非薬物介入を強調するABCDEF（痛みの評価、予防、管理；自発覚醒と呼吸試験；鎮痛剤と鎮静薬の選択；せん妄のモニタリングと管理；早期移動；家族の参加）バンドルの重要性が強調されます。
第三に、患者の多様性は大きな課題です。特定の手術背景や既存の睡眠障害を持つサブグループの患者は、メラトニンから利益を得る可能性がありますが、これらのニュアンスは、多様なICU人口を対象とした大規模なメタ解析ではしばしば失われます。
結論と今後の方向性
Lakbarらの研究結果は、メラトニンを重篤患者のせん妄予防に日常的に使用すべきでないことを示唆しています。高品質RCTの証拠は、一貫してせん妄の発生率や死亡率の有意な低下を示していません。メラトニンは安全で比較的安価なサプリメントですが、重篤疾患の急性期での臨床的有用性は限定的であるようです。
今後の研究は、一般的な予防から特定の患者フィノタイプに対する標的治療へのシフト、またはラメルテオンのようなより強力なメラトニン受容体作動薬の役割への調査に重点を置くべきかもしれません。それらはより高い生物利用能と受容体親和性を提供する可能性があります。それまでは、医師は早期移動、睡眠衛生、ベンゾジアゼピンの使用最小化などの根拠に基づいた非薬物戦略を優先するべきです。
参考文献
Lakbar I, Poole D, Delamarre L, Chanques G, Pensier J, Monet C, Belafia F, Capdevila M, De Jong A, Jaber S. Melatonin and delirium in the intensive care units: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Intensive Care Med. 2025 Nov;51(11):2079-2092. doi: 10.1007/s00134-025-08143-1. Epub 2025 Oct 6. PMID: 41051561.