注目ポイント
- 世界の生検確定MASLD患者の35％で、進行線維化（≥F3）が認められた。
- 2型糖尿病の有病率は線維化の進行に伴って上昇し、肝硬変（F4）では70％に達した。
- 高齢、2型糖尿病、肥満は、それぞれ独立して進行線維化、死亡、および臨床イベントを予測した。
- 線維化に対する非侵襲的検査（noninvasive tests, NITs）は、組織学的評価と同等に死亡および肝関連転帰を予測した。
研究背景
代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）は、旧称を非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）といい、世界的に慢性肝疾患の主要な原因の一つである。MASLDが進行して高度線維化および肝硬変に至る過程は、主として肝関連合併症と、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）などの代謝性併存疾患を介して、罹患率および死亡率に大きく影響する。世界的に高い有病率を有する一方で、線維化重症度および臨床転帰の予測因子は多様な集団で異なるため、包括的な特性評価が必要である。さらに、高度線維化を同定するための非侵襲的検査（NITs）は、肝生検に伴うリスクを回避しつつ、リスク層別化と臨床管理の指針に資する可能性がある。この大規模Global-MASLD（G-MASLD）研究は、MASLDにおける線維化重症度の臨床的決定因子を解明し、世界規模で有害な臨床イベントおよび死亡に対する組織学的・非侵襲的線維化マーカーの予後的価値を評価する目的で実施された。
研究デザイン
Global-MASLD研究では、多様な人種的・地理的背景を反映する複数の国際施設において、生検でMASLDが確定した成人患者17,792例を登録した。線維化評価のため、臨床データとして年齢・性別などの背景因子、代謝性併存疾患、および検査値を、肝組織像と非侵襲的検査（NIT）の測定結果と併せて収集した。肝線維化ステージは標準的な組織学的スコアリングにより分類し、高度線維化は3期または4期（F3-F4）と定義した。患者は平均6.6年間前向きに追跡され、死亡および肝不全、肝細胞癌などの肝関連臨床イベントを記録した。多変量解析により、交絡因子を調整したうえで、高度線維化、死亡、臨床イベントの独立した予測因子を同定した。さらに、NITsの予後性能を組織学的線維化ステージングと比較し、転帰予測能を検討した。
主な結果
高度線維化の有病率と予測因子
高度線維化（F3-F4）はコホートの35％に認められ、世界のMASLD患者における重度肝疾患の負担が大きいことが示された。T2Dの有病率は線維化ステージに応じて明確な段階的上昇を示し、線維化のない患者（F0）では28％であったのに対し、肝硬変（F4）では70％に達し、統計学的に有意な傾向を示した（p < 0.0001）。多変量ロジスティック回帰により、高度線維化の独立した予測因子として、高齢、T2Dの存在、および肥満が同定された。特に、肥満と高度線維化の関連は地域によって異なり、環境要因または遺伝的修飾因子がリスクに影響している可能性が示唆された。
臨床転帰と死亡
縦断追跡を受けた患者のうち、6.5％が死亡し、10.1％で肝不全や肝細胞癌などの臨床的に重要な肝イベントが発生した。高齢、男性、T2D、および肥満は、それぞれ死亡と有害な臨床イベントの双方を独立して予測し、MASLD進行における代謝異常と人口学的因子の相互作用を示した。組織学的評価による場合でも、非侵襲的線維化検査（NITs）による場合でも、線維化の重症度は死亡リスクおよび肝関連合併症の増加と強く関連し、調整ハザード比は1.0を超えた（p < 0.001）。これらのデータは、MASLDにおいて線維化ステージが依然として最も重要な予後マーカーであることを裏付けている。
非侵襲的検査の予後的価値
血清バイオマーカーと画像検査を組み合わせた非侵襲的線維化マーカーは、この大規模国際コホートにおいて死亡および肝関連転帰を有効に予測した。5年死亡率は全体として2.1％と低かったが、肝硬変患者では8.3％まで著明に上昇した。高リスクのNITスコアを示した患者では死亡率が10％を超え、より集中的なモニタリングや治療介入の恩恵を受けうる高リスク患者の同定におけるこれらの検査の臨床的有用性が支持された。
専門家コメント
この大規模多国籍研究は、MASLDにおける高度線維化が死亡および有害な肝イベントの主要な決定因子であることを強固に検証した。2型糖尿病と線維化重症度との強い相関は、疾患経過の修飾可能性という観点からも、代謝性併存疾患の統合的管理の必要性を示している。肝生検はなお線維化病期分類のゴールドスタンダードであるものの、NITsが同等の予後予測能を示したことは、日常診療におけるリスク層別化の実践的手段を提供するものであり、特に医療資源が限られる場面や大量症例を扱う臨床現場で重要である。
本研究の限界として、観察研究デザインであること、および生検ベースのコホートに内在する紹介バイアスの可能性が挙げられる。肥満の影響に地域差がみられたことから、遺伝要因および生活習慣因子に関するさらなる研究が必要である。今後のガイドラインでは、妥当性が確認されたNITsのより広範な使用と代謝リスクプロファイリングの併用を重視することで、世界的な患者転帰の最適化を図ることが望まれる。
結論
Global-MASLD研究は、MASLDにおける線維化、臨床イベント、および死亡の予測因子に関して重要な知見を提供した。2型糖尿病と強く関連する高度線維化は、世界中のMASLD患者に広く認められ、独立して不良転帰を予測する。非侵襲的線維化検査は高い予後的価値を示し、臨床現場での非侵襲的リスク評価を強化する機会をもたらす。これらの知見は、進行抑制と生存改善のために、代謝管理と綿密な線維化モニタリングを統合し、高リスクMASLD患者を早期に同定・管理することの重要性を強く示している。
資金提供およびClinicalTrials.gov
原著論文では、特定の資金提供に関する開示または臨床試験登録は示されていなかった。
参考文献
Younossi ZM, de Avila L, Petta S, et al. Predictors of fibrosis, clinical events, and mortality in MASLD: Data from the Global-MASLD study. Hepatology. 2025 Nov 13;84(1):204-215. PMID: 41231627.
文脈理解のための関連文献：
- European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis.
- Kanwal F, Kramer JR, et al. Risk of hepatocellular cancer in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2018;155(6):1828-1837.e2.
- Calzadilla-Bertot L, et al. Histological course of nonalcoholic fatty liver disease: Natural history and risk factors. Clin Liver Dis. 2020;24(1):1-14.