注目ポイント
- Levacetylleucine（N-acetyl-L-leucine）は、Ataxia-telangiectasia における神経機能を、Scale for the Assessment and Rating of Ataxia（SARA）で評価して有意に改善した。
- 無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験として、6か国で遺伝学的に確認された4歳以上の患者73例が組み入れられた。
- Levacetylleucine は良好な忍容性を示し、治療関連の重篤な有害事象は報告されず、安全性プロファイルの良好さが裏づけられた。
- 現在進行中の非盲検延長試験では、長期的な神経保護作用および疾患修飾効果の可能性が評価される予定である。
研究背景
Ataxia-telangiectasia（A-T）は、進行性小脳性運動失調、免疫不全、がん素因、および毛細血管拡張を特徴とする、まれな常染色体劣性神経変性疾患である。A-T における神経学的障害の進行は、運動機能、平衡機能、協調運動を著しく損ない、高い罹病負担と生活の質の低下をもたらす。現時点で A-T に対する承認済みの疾患修飾療法は存在せず、神経学的障害の進行を抑制または改善し得る有効な治療選択肢が強く求められている。
Levacetylleucine（N-acetyl-L-leucine）は修飾アミノ酸誘導体であり、Niemann-Pick病C型などのリソソーム蓄積症における神経症状の軽減に有効性を示しており、他の神経変性疾患への応用可能性が示唆されている。本臨床試験は、遺伝学的に確認された A-T の小児および成人患者を対象に、Levacetylleucine の安全性と有効性を厳密に評価することを目的とした。
試験デザイン
本第3相無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験では、ドイツ、スロバキア、スペイン、スイス、英国、米国の10施設の専門研究病院において、遺伝学的に確認された ataxia-telangiectasia を有する4歳以上の参加者を組み入れた。対話型応答技術を用い、適格な73例を 1:1 に割り付け、Levacetylleucine 後にプラセボ、またはプラセボ後に Levacetylleucine を投与した。
参加者には、経口の Levacetylleucine または外観を一致させたプラセボを、連続する12週間の2期間にわたり投与した。投与量は体重に基づき、35kg以上の患者には1日4gを3回に分けて投与し、35kg未満の患者にはおよそ0.1g/kg/日を2～3回に分割して投与した。
主要有効性評価項目は、ベースライン時および各12週間治療期間後に評価した Scale for the Assessment and Rating of Ataxia（SARA）スコアの平均変化量であった。SARA は失調の重症度を測定する妥当性の高い臨床尺度であり、スコアが高いほど障害が重いことを示す。試験期間を通じて、参加者、治験担当者、および評価者の盲検化は維持された。
統計解析には線形混合効果モデルを用い、無作為欠測データを考慮した。安全性評価には、有害事象の記録および日常的な臨床モニタリングが含まれた。本試験は ClinicalTrials.gov NCT06673056 および CTIS 2024-517706-29 に登録されている。
クロスオーバー試験後、現在進行中の非盲検延長試験では、Levacetylleucine の長期的影響がさらに評価される予定である。
主な結果
2025年3月から6月にかけて77例がスクリーニングされ、4例が選択基準を満たさず除外され、73例が無作為化された。内訳は、Levacetylleucine 先行群が36例、プラセボ先行群が37例であった。全体の52％が女性、75％が White、64％が18歳未満であった。
Levacetylleucine 治療12週間後、SARA スコアは平均1.92点低下し（標準偏差 2.81）、プラセボ下での0.14点低下（SD 2.38）を上回った。線形混合効果モデルでは、治療効果は -1.88（SD 0.41）と推定され、95％信頼区間は -2.70～-1.06 であり、統計学的に高い有意性を示した（p < 0.0001）。これは、プラセボと比較して Levacetylleucine が神経機能を臨床的に意味のある程度改善することを示している。
安全性については、Levacetylleucine 投与中に29例で54件の有害事象が報告され、プラセボ投与中には25例で75件の有害事象が認められた。重要な点として、治療関連の重篤な有害事象および死亡例は認められず、Levacetylleucine の忍容性の良好さが示された。
本試験は、A-T の神経症状に対する Levacetylleucine のベネフィット・リスク比が良好であることを示した。
専門家コメント
この厳密な第3相クロスオーバー試験は、Levacetylleucine が ataxia-telangiectasia の神経変性症状に対する有望な治療薬であることを支持する強いエビデンスを提供している。SARA スコアの統計学的かつ臨床的に有意な改善は、小児および成人を含む多様な患者集団における機能的利益が意味のあるレベルで得られる可能性を示唆する。
クロスオーバー試験デザインは、同一被験者内比較を可能にし、患者間変動を最小化することで、内的妥当性を高める。さらに、本試験の多国籍性と広い年齢層の組み入れは、一般化可能性を高めている。
特筆すべき強みは安全性プロファイルの良好さであり、重篤な有害事象が認められなかったことは、長期使用の実現可能性を支持する。一方で、12週間という比較的短い治療期間のため、持続的な疾患修飾効果についての結論は限定的である。現在進行中の非盲検延長試験は、Levacetylleucine が時間経過とともに神経変性の進行を抑制し得るかを判断するうえで重要となる。
作用機序については、Levacetylleucine の正確な神経保護経路はなお十分に解明されていないが、神経細胞代謝および細胞ストレス応答の調節が関与している可能性があり、さらなる前臨床研究およびバイオマーカー研究が求められる。
限界としては、能動対照薬がないこと、および単一の臨床尺度に依存していることが挙げられる。今後は、追加の機能評価項目やバイオマーカー評価項目を組み込んだ研究により、補完的な知見が得られる可能性がある。
現行の臨床ガイドラインには A-T に対する疾患修飾療法は含まれていないため、本エビデンスは、再現性および長期データが得られ次第、将来の推奨に反映される可能性がある。
結論
Levacetylleucine は、ataxia-telangiectasia 患者に対する有望な治療上の進歩である。本第3相試験では、強固な安全性プロファイルを伴って、失調重症度の有意かつ臨床的に意味のある改善が示された。これらの知見は、この希少疾患における神経機能障害を標的とする有効な治療法に対する重要な未充足医療ニーズに応えるものである。
進行中の延長試験からより長期のデータが得られれば、Levacetylleucine は A-T 管理の重要な構成要素となり、疾患経過の修飾および患者の運動機能と生活の質の改善に寄与する可能性がある。
機序の解明、投与量の最適化、および新規治療との比較有効性の確立に向け、さらなる研究が必要である。
資金提供および試験登録
本試験は IntraBio により資金提供された。ClinicalTrials.gov（NCT06673056）および Clinical Trials Information System（CTIS 2024-517706-29）に登録されている。Levacetylleucine 治療の長期的影響を検討する非盲検延長試験は現在進行中である。
参考文献
1. Martakis K, Bremova-Ertl T, Bolton C, et al. Safety and efficacy of levacetylleucine in ataxia-telangiectasia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Lancet Neurol. 2026 Jul;25(7):633-644. PMID: 42309084.
2. Schmahmann JD. Ataxia-telangiectasia: Molecular basis and clinical aspects. Nat Rev Neurol. 2020;16(9):555-568.
3. Bremova-Ertl T, et al. N-acetyl-L-leucine for lysosomal storage disorders: a review of emerging clinical evidence. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):89.