高用量対低用量メラトニン：ICUにおける昼夜リズム調整への挑戦
デリリウムは、特に機械的換気を必要とする患者において、現代の集中治療医療における最も重要な課題の1つです。急性の認知機能障害、意識レベルの変動、注意欠如などの特徴を持つこの症状は、集中治療室（ICU）の最大80％の患者に影響を与えます。その影響は深刻で、死亡率の増加、入院期間の延長、アルツハイマー病のような長期的な認知障害まで及びます。昼夜リズムの乱れがデリリウムの病態生理に影響を与える可能性があることから、睡眠覚醒サイクルを調節する内因性ホルモンであるメラトニンは、激しい研究の対象となっています。しかし、最近『Intensive Care Medicine』に掲載されたDESEL試験は、薬理学的メラトニン補給が本当にデリリウム予防に効果的かどうかについて、厳しい見方を提供しています。
DESEL試験のハイライト
1. 試験では、低用量メラトニン（0.3 mg）が高用量（3 mg）よりも、重篤な患者において著しく優れた薬物動態プロファイルを達成することが確認されました。
2. 低用量群で最適な血中濃度を達成したにもかかわらず、メラトニンはデリリウム発症率の低下（54.4％ vs. 55.2％）や臨床結果の改善には寄与しませんでした。
3. 睡眠の質、非換気日数、28日および90日の死亡率など、二次アウトカムもメラトニン群とプラセボ群で有意差はありませんでした。
背景：重篤患者におけるデリリウムの負担
ICU環境は、通常の生理機能にとって非常に敵対的です。持続的な騒音、人工照明、頻繁な診療介入、基礎疾患の重症度が組み合わさることで、自然の昼夜リズムが崩れます。メラトニン分泌は通常、暗闇によって生物的な夜を告げる信号として誘発されますが、ICU患者では抑制されたり、位相がずれたりすることがあります。この乱れは、デリリウムの高発生率に寄与すると推定されています。小規模研究や観察データでは、外因性メラトニンがデリリウム予防に潜在的な利点があると示唆されていましたが、高品質な多施設エビデンスは得られていませんでした。DESEL試験（Delirium and Melatonin）は、厳密で適応的な方法論的枠組みを使用して、このギャップを埋めるために設計されました。
試験デザイン：適応的なマルチアームアプローチ
DESEL試験は、フランスの20の医療センターで実施された多施設、適応的フェーズ2b/3の無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験でした。機械的換気を受けている患者を対象とし、デリリウム発症リスクが高い集団を対象としました。試験は2つの異なるフェーズに構造化されていました：中間活動ステージと最終有効性ステージ。
活動ステージでは、75人の患者がプラセボ、低用量メラトニン（0.3 mg）、高用量メラトニン（3 mg）のいずれかに1:1:1で無作為に割り付けられました。ここでの主要目標は、生理学的または超生理学的な夜間メラトニンレベルに達し、過剰な昼間の蓄積なしで最適な薬物動態（PK）プロファイルを達成する用量を特定することでした。メラトニンは、9:00 PMに経腸投与され、最大14連続日にわたって投与されました。
PK分析の結果に基づいて、指揮委員会は有効性ステージに進み、最適な用量をプラセボと比較しました。最終的な主要エンドポイントは、ランダム化から14日目、死亡、またはICU退院までの間、毎日2回Confusion Assessment Method for ICU（CAM-ICU）を使用して評価されたデリリウムを経験した患者の割合でした。
主要な知見：薬物動態と臨床効果
薬物動態のパラドックス
DESEL試験の中間活動ステージで最も興味深い知見の1つは、低用量メラトニン群（0.3 mg）が高用量群（24％）よりも大幅に高い最適な薬物動態プロファイル（50％）を示したことでした。プラセボ群では、どの患者も目標のPKプロファイルに達しませんでした。これは、重篤な疾患の状況下では、経腸投与された高用量メラトニンが予測不能な吸収や代謝経路の飽和を引き起こし、結果として最適な血漿濃度が得られない可能性があることを示唆しています。そのため、3 mgアームは中止され、0.3 mgの用量が有効性フェーズに選ばれました。
有効性と臨床アウトカム
最適な血中濃度を達成する用量を選択したにもかかわらず、臨床結果は中立的でした。試験では合計355人の患者が無作為化され、うち334人が主要解析に含まれました。結果は、デリリウム発症率に統計的に有意な違いは見られませんでした：
– 低用量メラトニン（0.3 mg）：54.4％（147人中の80人）
– プラセボ：55.2％（154人中の85人）
– リスク比：0.986（95％信頼区間 0.803 ～ 1.211）
利益の欠如は、すべての二次臨床エンドポイントにも及んでいました。睡眠の質（医師の認識によるものや代替マーカーで測定されたもの）、デリリウムフリー日数、昏睡フリー日数に有意な違いはありませんでした。さらに、28日死亡率と90日長期アウトカム（生活の質やポスト集中治療症候群（PICS）の発生率）もグループ間で同等でした。
専門家のコメント：メラトニンがなぜデリリウムを減らすことができなかったのか？
DESEL試験でのメラトニンの失敗は、集中治療コミュニティにいくつかの重要な問いを投げかけています。第一に、機械的換気を必要とする患者のデリリウムの病態生理は、神経炎症、神経伝達物質の不均衡（アセチルコリンやドーパミンなど）、鎮静薬誘発毒性など、多因子的です。昼夜リズムの乱れは一因かもしれませんが、この特定のコホートにおける主な要因ではないかもしれません。
第二に、介入のタイミングが重要である可能性があります。メラトニンは機械的換気開始後に投与されました。患者が換気器を必要とするほど重篤な状態になった時点で、神経炎症を引き起こすカスケードが既に進行しており、軽いクロノバイオティックであるメラトニンが逆転できない可能性があります。
第三に、用量自体が議論の余地があります。0.3 mgが本試験において薬物動態的に優れていたものの、他の医師は5 mgから10 mg程度の高用量が必要であると主張しています。しかし、DESELデータは、用量を増やすことが必ずしも生理学的なプロファイルを達成する可能性を線形に増加させないことを示唆しています。
最後に、ICU患者の異質性を考慮する必要があります。デリリウムは症候群であり、単一の疾患ではありません。アルコール離脱デリリウムの患者と、敗血症脳症の患者では反応が異なる可能性があります。DESEL試験は、一般的な機械的換気患者に対する広範で非対象的なメラトニンの適用が効果的でないという高レベルのエビデンスを提供しています。
結論：デリリウム予防におけるメラトニンを超えて
DESEL試験は、薬物動態の謎を解くためにまず適応的なデザインを使用し、その後に臨床効果をテストするという、その方法論的厳密さと適応的デザインの両面で画期的な研究です。デリリウムに対する単純な薬物学的解決策を期待していた人々にとっては結果が失望的なものですが、ICUプロトコルの洗練には不可欠なものです。現在、臨床ガイドラインは、デリリウムに対する主要な防御策として、非薬物学的戦略（ABCDEFバンドル：疼痛評価、自発覚醒試験と自発呼吸試験、鎮痛薬と鎮静薬の選択、デリリウムモニタリング/管理、早期移動、家族の関与）を強調し続けるべきです。
今後の研究は、より対象的な集団に焦点を当てたり、メラトニンを明るい光療法や夜間の光と騒音の最小化などの昼夜リズム強化介入と組み合わせる必要があるかもしれません。現時点では、機械的換気患者におけるデリリウム予防のためにメラトニンを日常的に使用することは、エビデンスによって支持されていません。
資金源と試験情報
DESEL試験は、フランス保健省（Programme Hospitalier de Recherche Clinique）からの資金提供を受けました。本研究はClinicalTrials.govでNCT03524937として登録されています。
参考文献
Mekontso Dessap A, Ricard JD, Contou D, et al. Melatonin for prevention of delirium in patients receiving mechanical ventilation in the intensive care unit: a multiarm multistage adaptive randomized controlled clinical trial (DEMEL). Intensive Care Med. 2025 Jul;51(7):1292-1305. doi: 10.1007/s00134-025-08002-z. PMID: 40608082.