注目ポイント
1. IBDomeプロジェクトは、炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease, IBD）患者1002例と対照群を含む、大規模で統合的なマルチオミクスおよびマルチモーダルデータセットを提示している。
2. 腸管各部位において、クローン病と潰瘍性大腸炎に特異的な転写解析（トランスクリプトーム）炎症シグネチャーが明らかにされた。
3. 血清プロテオミクスに基づく炎症性タンパク質の重症度シグネチャーが構築され、腸管における分子レベルの炎症と相関した。
4. 高度な深層学習モデルにより、ヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色組織画像を用いて、組織学的疾患活動性を高精度に予測し、さらにクローン病と潰瘍性大腸炎を判別できた。
研究背景
炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease, IBD）は、主としてクローン病（Crohn’s disease, CD）と潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）から成る、消化管の慢性再燃性炎症性疾患であり、臨床像は多様で、治療反応も一様ではない。近年の進歩にもかかわらず、疾患の複雑性に加え、遺伝要因、免疫応答、環境因子の相互作用のため、精密診断および標的治療の実現は依然として困難である。分子、病理組織、臨床パラメータを統合するマルチオミクス技術は、疾患機序の解明、診断精度の向上、治療レジメンの個別化に有望であるが、これらのデータ層を大規模に統合した包括的データセットは依然として乏しい。
研究デザイン
TRR241 IBDomeコンソーシアムによる本多施設・統合研究では、クローン病、潰瘍性大腸炎、および非IBD対照を含む、臨床情報が付与された1002人が登録された。本研究では、以下の高次元モダリティが組み込まれた。
– 正常および炎症性腸管組織の全エクソームシーケンスによるゲノム異常の把握。
– 対応する組織のRNAシーケンスによる転写プロファイルおよび炎症関連遺伝子発現の解析。
– 血清プロテオミクス解析による循環炎症性タンパク質の評価。
– ヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色組織の全スライド画像を用いた病理組織学的解析。
主要評価項目は、疾患亜型および炎症状態を識別する分子シグネチャーの同定、腸管炎症の重症度を反映する血清バイオマーカーパネルの開発、ならびに組織学的スコアリングと亜型分類を自動化する深層学習アルゴリズムの実装であった。
主要結果
疾患型および部位を超えた明確な転写プロファイル
本研究では、クローン病および潰瘍性大腸炎における特異的な炎症関連遺伝子発現プロファイルが同定され、正常組織と炎症組織の間で腸管部位特異的な差異が示された。これらの転写シグネチャーは、各疾患を駆動する病態生理学的機序の相違を示している。とくに、RNAシーケンスにより、疾患亜型および罹患腸管部位に関連する免疫細胞浸潤パターンとサイトカイン発現変化が明らかになった。
血清プロテオミクスによる炎症重症度シグネチャー
血清プロテオミクスデータを統合することで、腸組織内の分子炎症を高い精度で反映する炎症性タンパク質シグネチャーが開発された。この血液ベースのバイオマーカーパネルは、低侵襲での疾患活動性モニタリングに有用である可能性があり、組織レベルの転写マーカーと強く相関し、個別化治療戦略の指針となり得る。
深層学習による病理診断と疾患分類の高度化
高度な基盤モデルベースの深層学習アルゴリズムを用いて、H&E染色腸生検のデジタル画像が解析された。これらのモデルは、専門病理医が従来評価してきた組織学的疾患活動性スコアを高精度に予測した。さらに、微細な組織形態学的差異に基づいてクローン病と潰瘍性大腸炎を信頼性高く識別し、臨床意思決定を支援しうるとともに、診断のばらつき低減に寄与する可能性が示された。
研究を促進する公開データ資源
IBDomeのマルチオミクスデータセットは公開されており、IBDにおける分子基盤、診断バイオマーカー、治療標的の探索研究を推進する前例のない資源となっている。
専門家コメント
この包括的マルチオミクスアトラスは、炎症性腸疾患に対する統合的アプローチの変革力を示す好例である。ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、病理組織学的データを高度な計算解析と組み合わせることで、コンソーシアムは疾患の不均一性とその表現型に関する理解を前進させた。部位特異的な転写差の同定は、IBDを均一な疾患単位とみなす従来概念に再考を迫るものであり、個別化治療の必要性を強調している。
血清プロテオミクスシグネチャーは、臨床的に扱いやすいリアルタイムモニタリング用バイオマーカーを提供する。前向きに検証されれば、侵襲的な内視鏡評価への依存を軽減しうる。病理組織学に深層学習を適用した成果は、AI支援病理への移行を示唆するものであり、従来は観察者間差の影響を受けやすかった疾患活動性スコアリングと亜型分類の標準化に寄与する可能性がある。
一方で、留意すべき限界もある。マルチオミクス統合は強力であるが、複雑なデータセットを日常診療のアルゴリズムへ落とし込むには、多様な集団での慎重な検証が必要である。さらに、本研究は横断研究であるため、長期的な疾患進展や治療反応に関する知見は限られる。今後は、因果関係と治療上の意義を確立するため、前向きコホートおよび介入試験を組み込む必要がある。加えて、深層学習モデルは、病理標本作製法の違いにまたがる外部検証を要する。
結論
IBDome研究は、最先端の分子プロファイリングと計算病理を活用し、炎症性腸疾患の包括的かつ多次元的アトラスを構築した画期的な試みである。この統合的アプローチにより、クローン病と潰瘍性大腸炎を識別し、基盤となる炎症重症度を反映する、明確な分子・組織学的シグネチャーが明らかになった。新たに同定された血清バイオマーカーパネルとAI搭載の組織学的評価ツールは、疾患モニタリングと診断精度の向上に資することが期待される。とりわけ、公開データセットは将来の個別化IBD診療の革新に向けた基盤を提供し、精密医療パラダイムへと前進させる。ただし、臨床導入には、さらなる前向き検証および実臨床での実装研究が必要である。
資金提供
本研究はTRR241 IBDomeコンソーシアムおよび関連する学術・臨床機関の支援を受けた。詳細な資金開示は原著論文に記載されている。
参考文献
1. Plattner C, Sturm G, Kühl AA, et al. IBDome: An Integrated Molecular, Histopathological, and Clinical Atlas of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology. 2026 Jun 10. PMID: 42269946.
2. Neurath MF. Current and emerging therapeutic targets for IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(5):269-278.
3. Jairath V, Feagan BG. Management of moderate to severe ulcerative colitis: a review of recent developments. Gut. 2021;70(5):1063-1071.
4. Becker C, Neurath MF. Novel insights into pathogenesis and treatment of IBD. J Clin Invest. 2022;132(12):e159596.
5. Kather JN, Calderaro J, Bankhead P, et al. Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer. Nat Med. 2019;25(7):1054-1056.
6. Atreya R, Neurath MF. Signaling molecules in IBD pathogenesis. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(5):439-450.