注目ポイント
STAR試験の二次解析により、舌下神経刺激療法は、中等症から重症の閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）患者において、低酸素負荷（hypoxic burden, HB）を有意に低下させることが示された。さらに、このHBの低下は、無呼吸低呼吸指数（Apnea-Hypopnea Index, AHI）や覚醒指数の変化とは独立して、Epworth Sleepiness Scale（ESS）で評価される日中の眠気の改善と強く相関していた。注目すべきことに、従来基準では非反応例に分類された参加者でもHBの大きな改善が認められ、HBが治療効果評価のための有用な補完的バイオマーカーであることが示唆された。
研究背景
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、睡眠中に上気道の虚脱を反復し、間欠的低酸素と睡眠断片化を引き起こす一般的な疾患である。これらのイベントは、過度の日中の眠気や、心血管疾患および代謝性疾患のリスク増加に寄与する。無呼吸低呼吸指数（AHI）は、呼吸イベントの頻度を定量化する指標として、従来からOSAの重症度および治療反応性を評価する主要指標として用いられてきた。しかし、AHIのみでは、累積的な低酸素曝露を含むOSAの生理学的影響を十分に反映できない。
低酸素負荷（HB）は、睡眠中の酸素飽和度低下の総量と持続時間を統合的に定量化し、罹患リスクとより直接的に関連する生理学的指標を提供する。持続陽圧呼吸療法（positive airway pressure, PAP）はAHIおよびHBを効果的に低下させるが、アドヒアランスの課題がある。舌下神経刺激療法（hypoglossal nerve stimulation, HNS）は、PAP不耐の患者に対する代替療法として、上気道拡張筋を電気的に活性化し、睡眠中の気道開存を維持することで、主としてAHIを低下させる。HNSがHBを効果的に低下させるか、またHBの変化が症状改善とどのように関連するかは、なお十分には明らかにされていない。
研究デザイン
Stimulation Therapy for Apnea Reduction（STAR）試験は、ランダム化中止フェーズを含む多施設共同・非ランダム化研究であった。対象は、持続陽圧呼吸療法に不耐である中等症から重症のOSA成人患者であった。本二次解析では、治療前および埋め込み12か月後の包括的なポリソムノグラフィー（polysomnography）データを有する108例を解析した。介入は、12か月間にわたり実施された舌下神経刺激療法であった。
主要評価項目は低酸素負荷の変化であり、酸素飽和度低下曝露の1時間当たりの分率（%min/h）として定義された。副次評価項目には、Epworth Sleepiness Scale（ESS）で測定した日中の眠気、およびHB変化とESS変化の関連が含まれた。さらに、Sher基準（AHIの50%以上低下かつAHI＜20回/時）で定義される反応例の判定とHB変化を比較した。
主要結果
コホートの平均年齢は54.5歳で、男性が大部分を占めた（84.3%）。ベースラインのHB中央値は63.4 %min/h（IQR, 47.8-96.6）であった。舌下神経刺激療法12か月後、HBの中央値は76.6%低下し（IQR, 33.1%-90.7%）、治療後HBの中央値は、初期HB高値群で21.2 %min/h、HB低値群で11.3 %min/hとなった。
HB高値サブグループでは、HBの低下はESSスコアの改善と正の相関を示した（β=1.25; 95% CI, 0.02-2.48）。注目すべきことに、ESSの改善はAHI、覚醒指数、あるいは従来の酸素指標の低下とは有意な相関を示さなかった。これは、HBが従来指標では捉えきれない臨床的に意義のある生理学的利益を反映していることを示唆する。
Sher-20基準による反応例判定では、ベースラインHB高値群のうち36例が反応例、18例が非反応例であった。重要な点として、44例（81.5%）が治療後にHB高値から低値へ移行し、その中には非反応例と判定された9例も含まれていた。これは、従来の反応判定基準がHNSの有益な生理学的効果を過小評価している可能性を示す。HB低値群では、36例の反応例は全例が低HBを維持し、非反応例の61.1%でも低HBが認められた。
この乖離は、HBが治療効果、特に症状改善を評価する上で、補完的かつ場合によってはより優れた指標となり得ることを示している。
専門家コメント
STAR試験のこの二次解析は、AHI低下を超えた舌下神経刺激療法の生理学的影響に関する理解を前進させるものである。今回の所見は、低酸素負荷が、OSAにおける心血管リスクおよび日中症状の予測において、単なるイベント頻度よりも関連性の高いバイオマーカーであることを示す新たなエビデンスと一致している。
HB低下がAHI変化とは独立して症状改善と相関することを示したことにより、本研究は治療評価をAHIのみに依拠することの限界を強調している。さらに、AHI基準では非反応例とされる多くの患者で意味のあるHB改善が得られたという観察は、治療評価および患者選択に対する、より精緻なアプローチの可能性を開く。
限界としては、非ランダム化デザインであるため選択バイアスが生じうること、また男性が大半を占める集団であったため一般化可能性に制約があることが挙げられる。HNSによるHB低下と長期心血管転帰との関連は、今後の検証が必要である。
結論
舌下神経刺激療法は、PAP療法に不耐な中等症から重症のOSA患者において、低酸素負荷を有意に低下させ、その低下は日中の眠気改善と密接に関連していた。これらの利益は、AHIに大きな変化がなくても認められる可能性があり、HBが治療反応を評価するうえで重要な補完的生理学的指標であることを示している。
HBを臨床診療および研究に組み込むことで、患者モニタリングの精度向上、治療意思決定の最適化、ひいてはOSA管理の転帰改善が期待される。今後の研究では、多様な集団で本結果を確認するとともに、HB低下に関連する長期的臨床利益を評価する必要がある。
資金提供と試験登録
原著のSTAR試験はClinicalTrials.gov（NCT01161420）に登録された。資金提供 स्रोतおよび詳細な試験支援については、原著論文に記載されている。
参考文献
1. Xu J, Hajipour Z, Aloia MS, et al. Hypoglossal Nerve Stimulation and Hypoxic Burden in Patients With Obstructive Sleep Apnea: A Secondary Analysis of the STAR Trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026;152(7):696-704. doi:10.1001/jamaoto.2026.1234
2. Azarbarzin A, Sands SA, Stone KL, et al. The hypoxic burden of sleep apnea predicts cardiovascular disease-related mortality: The sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(8):919-927. doi:10.1164/rccm.201812-2410OC
3. Strollo PJ Jr, Soose RJ, Maurer JT, et al. Upper-airway stimulation for obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2014;370(2):139-149. doi:10.1056/NEJMoa1308659
4. Weaver TE, Grunstein RR. Adherence to continuous positive airway pressure therapy: The challenge to effective treatment. Proc Am Thorac Soc. 2008;5(2):173-178. doi:10.1513/pats.200707-119MG