心不全における心血管・腎臓・代謝の多疾患併存：有病率、予後への影響、駆出率表現型別の臨床的意義

注目ポイント

• 心不全で入院した患者の70％超で、動脈硬化性心血管疾患、慢性腎臓病、糖尿病、肥満を含む2つ以上の重複した心血管・腎臓・代謝（cardiovascular-kidney-metabolic, CKM）病態が認められた。
• CKM多疾患併存の負担は、駆出率保持心不全（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）で最も大きかった一方、死亡および再入院に対する予後不良への影響は、駆出率低下心不全（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）で最も顕著であった。
• CKM病態数の増加は、院内死亡、退院後1年の全死亡、および心不全再入院の段階的増加と独立して関連し、その関連の強さは駆出率表現型によって有意に異なった。
• これらの所見は、心不全診療において、心血管・腎臓・代謝軸を横断する包括的な多疾患併存評価と統合的管理の重要性を示している。

背景

心不全（HF）は世界中で何百万人もの人々に影響を及ぼし、入院、罹患、死亡の主要な原因の一つである。現在のHF患者集団では、多くの場合、特に心血管系、腎臓系、代謝系にまたがる複数の併存疾患が認められ、この病態群は本稿では心血管・腎臓・代謝（CKM）多疾患併存と呼ぶ。慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）、糖尿病、肥満、動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）などの個々のCKM病態が、HFの病態生理および転帰に寄与することは確立しているが、入院HF患者におけるこれらの重複頻度と予後上の意義は、なお十分に明らかではない。

さらに、左室駆出率（left ventricular ejection fraction, LVEF）に基づいて、駆出率低下心不全（HFrEF；<40%）、軽度低下駆出率心不全（heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF；41–49%）、駆出率保持心不全（HFpEF；≥50%）に分類されるHFの異質性は、CKM多疾患併存の頻度と影響がこれらの表現型間で異なるため、予後層別化をさらに複雑にしている。HF管理におけるリスク層別化と精密医療を支えるうえで、この相互作用の理解は不可欠である。

主要内容

HFにおけるCKM多疾患併存の有病率と分布

Kittipibulら（2026）による包括的後ろ向きコホート研究では、2019年から2025年にかけて米国の病院でGWTG-Heart Failureレジストリに登録された725,205件のHF入院を解析し、さらに2019年から2023年にHFで入院した123,271人のMedicare受給者データを補完的に用いた。評価対象とした4つのCKM病態は、ASCVD、CKD、糖尿病、および肥満（BMI ≥30）であった。その結果、患者の71.9％が2つ以上の重複するCKM病態を有していた一方、これらの病態を一切伴わないHF単独は6.7％にすぎなかった。

CKMの重複は、HFrEFおよびHFmrEFと比較して、HFpEFで不釣り合いに高かった。HFpEFは多疾患併存負担が大きく、全身性炎症環境を伴う表現型として知られている。この所見は、HFpEF患者が高齢で女性の割合が高く、代謝性および腎性の併存疾患をより多く抱えるため、管理が複雑化し転帰が悪化しやすいとする既報の疫学研究とも一致する。

CKM多疾患併存が院内および退院後転帰に与える影響

本研究では、CKM病態数の増加と有害転帰リスクの上昇との間に、明確な段階的関連が示された。評価項目は、院内死亡、退院後1年の全死亡、ならびにHF再入院率であった。特に、リスク上昇の程度はHFrEFで最も大きかった。

• HFrEFにおけるCKM病態4つの院内死亡の調整オッズ比（adjusted odds ratio, aOR）は5.08（95％信頼区間［CI］4.43–5.83）であり、HFmrEFの2.37（1.68–3.34）およびHFpEFの2.05（1.77–2.38）を上回った。
• 退院後1年の全死亡およびHF再入院に関する調整ハザード比（adjusted hazard ratio, aHR）も、CKM多疾患併存に伴って同様に上昇し、CKM病態4つではHFrEFでそれぞれ2.10および2.33と最も高かった。

LVEF表現型によるこの不均一性は、病態生理および治療反応性の違いによって説明される可能性がある。HFrEFは依然として心筋障害およびリモデリングの影響を強く受けるが、これらはCKM併存疾患によってさらに増悪しうる。これに対し、HFpEFではCKM負担が高いにもかかわらず予後上の影響が比較的緩やかなのは、全身性炎症や微小血管機構が複雑に関与し、現在の治療では介入しにくいことを反映している可能性がある。

病態生理学的・機序的考察

HFにおける心血管系、腎臓系、代謝系の相互作用は多面的かつ双方向的である。

• 慢性腎臓病（CKD）は、体液過剰、神経体液性活性化（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系）、および毒素蓄積を介してHF進行を促進し、死亡リスクを増加させる。
• 糖尿病は、微小血管機能障害、終末糖化産物（advanced glycation end-products）形成、ならびに代謝異常を引き起こし、心筋線維化や心筋弛緩障害を促進する。これらはHFpEFでしばしば認められる。
• 肥満は心負荷を増大させ、全身性炎症を引き起こし、アディポカインシグナルを変化させることで、HF症状と転帰を悪化させうる。
• 動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）は、虚血性心筋症および反復する虚血性イベントの基盤となり、駆出率低下心不全に寄与する。

これらのCKM病態は相乗的に心構造・心機能および全身恒常性を障害するため、統合的評価の重要性が強調される。

既存文献との統合

これまでの臨床試験およびメタ解析は、HFにおける個々のCKM病態の予後不良への寄与を示してきた。しかし、Kittipibulらの大規模レジストリデータは、併存疾患の複合効果およびLVEF特異的なリスクプロファイルを新たに定量化した点で意義が大きい。これは、標的治療を推奨する一方で、多疾患併存パターンに基づく詳細な層別化に乏しい2022 AHA/ACC/HFSAのHF管理ガイドラインなど、ガイドライン指向の管理枠組みを補完するものである。

さらに、EMPEROR-PreservedやDELIVERなどの最近の試験では、SGLT2阻害薬（SGLT2i）がCKDおよび糖尿病を伴うHFpEFサブグループでHF入院リスクを低下させることが示されており、多疾患併存を標的とした薬物療法が有望であることを示唆している。しかし、本研究で明らかになった実臨床での負担とその影響は、試験で示された有効性を集団レベルの効果へと転換する際の課題も浮き彫りにしている。

専門家コメント

本研究は、入院HF患者集団においてCKM多疾患併存が広範かつ予後的に重要であることを示し、理解を大きく前進させた。臨床医は、多くのHF患者が「純粋な」心機能障害のみを呈するのではなく、リスクと治療反応を修飾する重複した全身性病態を併せ持つことを認識すべきである。

CKM負担と有害転帰との関連がHFrEFでより強いことは、標準的HF治療（ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2i）に加えて併存疾患を積極的に管理することで、有意な転帰改善が得られる可能性を示している。これに対し、HFpEFでは有病率が高い一方で相対リスクが弱いことから、代謝、腎、炎症経路を取り入れた、より精緻な表現型分類と多面的アプローチの必要性が示唆される。

限界としては、後ろ向き研究デザインとレジストリデータへの依存により、残余交絡や併存疾患把握の不完全性が生じうる点が挙げられる。それでも、対象症例数の大きさ、堅牢な統計学的調整、ならびにEF層別化は妥当性を高めている。今後の前向き研究では、CKM多疾患併存クラスターを明確に標的とする介入の有効性と、それがHF転帰に及ぼす影響を評価すべきである。

結論

心血管・腎臓・代謝の統合的多疾患併存は極めて高頻度であり、LVEF全域にわたる心不全入院患者において、短期・長期の有害転帰と独立して関連している。本結果は、HF診療において包括的な多疾患併存評価と、表現型に基づく全人的な管理戦略が喫緊に必要であることを示している。CKM病態の負担とパターンに応じて介入を個別化することで、転帰改善、再入院減少、ならびにHF集団内の多疾患併存クラスターに焦点を当てた将来の臨床試験設計に資する可能性がある。

参考文献

• Kittipibul V, Ayodele I, Fonarow GC, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Overlap in Patients Hospitalized for Heart Failure. JAMA Cardiol. 2026;PMID:42814450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42814450/
• Shah SJ, et al. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Targeting the Underlying Pathophysiology. Circulation. 2020;141(5):338-353. PMID: 31837070
• Bozkurt B, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary. Circulation. 2022;doi:10.1161/CIR.0000000000001073
• Anker SD, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(16):1451-1461. PMID: 34260846
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