ハイライト
内因性グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）は、2型糖尿病患者における食後の内臓血流増加に有意に寄与する。GIP受容体拮抗薬の投与により、腸間膜動脈血流は測定可能なレベルで低下し、血漿グルコース値には影響を及ぼさずにインスリン分泌が減弱した。本ランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験は、この集団における糖代謝時の血管性および内分泌性調節に関する重要な知見を提供する。
研究背景
2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）は、糖代謝異常と血管機能障害を特徴とし、世界的な罹患率および死亡率に大きく寄与している。食事摂取後の消化器系臓器への血流（食後状態）を調節する機序の理解は、栄養吸収、ホルモン分泌、および血糖コントロールに影響するため、臨床的に重要である。
グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）は、食後のインスリン分泌を促進するインクレチンホルモンである。健常者では、GIPは上腸間膜動脈の血流を増加させ、十分な栄養供給と代謝調節を確保するという血管性役割も担う。しかし、T2DMではGIP受容体活性化に関連する血管反応がしばしば障害され、あるいは消失しており、代謝調節異常の一因となっている可能性がある。
本研究は、T2DM患者における内因性GIPの内臓血流調節およびインスリン分泌への寄与についての知見の不足を補うものであり、インクレチン経路を治療標的とする可能性に示唆を与える。
研究デザイン
本研究は、コペンハーゲンのRigshospitaletで実施された、ランダム化、単盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験であった。20～80歳のT2DM患者10例（BMI 20～35 kg/m2、HbA1c 48～75 mmol/mol）が登録された。無作為化された順序で、以下の4つの介入セッションが実施された。
- 経口ブドウ糖（75 g）＋静脈内GIP受容体拮抗薬 GIP(3-30)NH2
- 経口ブドウ糖＋静脈内生理食塩液（プラセボ対照）
- 経口水＋静脈内GIP受容体拮抗薬
- 経口水＋静脈内生理食塩液
内臓血流は、位相差MRI（phase-contrast magnetic resonance imaging, MRI）を用いて、上腸間膜動脈、腹腔動脈（truncus coeliacus）、門脈を中心に測定した。さらに、肝容積と酸素化、胆嚢容積、ならびにインスリン、Cペプチド、グルコース、グルカゴン、GIPの血漿測定を行った。研究者は介入内容を把握していたが、参加者は盲検化されていた。
主な結果
食後の内臓血流：経口ブドウ糖単独により、上腸間膜動脈の血流は有意に57％増加した（95％CI 26, 88）。経口ブドウ糖投与中にGIP受容体拮抗薬を投与すると、動脈血流の増加は15％抑制され（95％CI -2, 32）、統計学的有意差を認めた（p=0.012）。経口水摂取時には、拮抗薬または生理食塩液のいずれの投与下でも、血流の有意な変化は認められなかった。
インスリンおよびCペプチド分泌：経口ブドウ糖投与中にGIP受容体拮抗薬を投与すると、血漿インスリンおよびCペプチド濃度の低下、ならびにCペプチド/グルコース比の低下として示されるように、インスリン分泌は生理食塩液対照と比較して著明に減少した。これは、T2DM患者における食後インスリン放出の増強に内因性GIPが重要な役割を果たすことを裏付ける。重要な点として、血漿グルコース濃度とグルカゴン値には変化がなく、インスリン分泌促進経路が特異的に調節されていることが示唆された。
追加所見：肝容積、肝酸素化、および胆嚢容積には各介入間で有意な変化は認められず、主要な血管作用が内臓動脈循環に局在していることが示された。
専門家のコメント
本研究は、T2DM患者における内因性GIPの内分泌性および血管性の二重の役割を支持する強力なエビデンスを提示しており、既知のGIP受容体シグナル伝達障害が存在するにもかかわらず、GIPが食後の内臓灌流とインスリン分泌に有意に寄与することを明らかにした。
位相差MRIの使用により、動的な血流変化を高精度かつ非侵襲的に定量化でき、本研究の機序的理解を強化している。しかし、単盲検デザインと小規模サンプルサイズは一般化可能性を制限する。研究者の盲検解除は、バイアスを導入する可能性がある。これらの所見を検証するためには、二重盲検プロトコルと多様な集団を含む大規模研究が必要である。
さらに、インスリン分泌が低下しても血漿グルコースに影響がみられなかったことは、代償機構またはインスリン感受性の差異を示唆しており、さらなる検討が必要である。本研究はGIPの血管作用に関する理解を深め、インクレチンホルモンが内分泌機能のみならず代謝性疾患における血流調節にも関与するという概念を補強する。
結論
本研究は、内因性GIPが2型糖尿病患者における食後の内臓血流増加およびインスリン分泌の媒介に重要な役割を果たすことを明らかにした。GIP受容体経路の治療的調節は、食後血行動態およびβ細胞機能の改善に有望であり、糖尿病管理における利点をもたらす可能性がある。トランスレーショナルな応用を進めるためには、長期的な臨床転帰および機序的経路を探るさらなる研究が不可欠である。
資金提供と試験登録
本研究はNovo Nordisk Foundationの支援を受けた。試験はClinicalTrials.govに NCT06426823 として登録されている。
参考文献
1. Rasmussen RS, Nielsen SW, Alstrup L, et al. GIP contributes to postprandial regulation of splanchnic blood supply in humans with type 2 diabetes: a randomised, single-blinded, placebo-controlled, crossover study. Diabetologia. 2026 Jul 2. PMID: 42393405.
2. Holst JJ, Vilsbøll T, Deacon CF. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol. 2009;297(1-2):127-136.
3. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20 Suppl 1:5-21.