エスケタミンを用いた肺がん患者の重大なうつ病治療：禁煙と治療抵抗性うつ病への効果

ハイライト

• エスケタミンは、肺がんと重大なうつ病（MDD）を持つ患者の禁煙成功率を大幅に向上させ、6か月後の生物学的検証により確認されました。
• 鼻腔内投与のエスケタミンは、肺がんとMDDを併発する患者のうつ症状と不安症状を効果的に軽減し、認知機能を向上させます。
• 実世界研究では、エスケタミン鼻腔内スプレーが治療抵抗性うつ病（TRD）において安全性、耐容性、および治療効果を確認し、長期使用による持続的な寛解と機能改善が示されました。
• 長期追跡研究では、エスケタミンの使用と経口抗うつ薬との組み合わせで新たな安全性シグナルは見られず、維持治療によりうつ症状の改善が持続することが示されました。

背景

肺がんはタバコの喫煙と密接に関連しており、また主要なうつ病（MDD）のリスクを高めます。肺がんと併発性うつ病を持つ患者の禁煙は困難であり、がんの予後や生活の質が悪化します。治療抵抗性うつ病（TRD）は、複数の抗うつ薬に対する反応不足を特徴とし、重要な臨床課題となっています。エスケタミンは、ケタミンの立体異性体で、鼻腔内投与により急速に作用する抗うつ薬として承認されています。肺がんとMDDを持つ患者の禁煙における効果と安全性、およびTRDにおける効果と安全性を理解することは、治療戦略の最適化にとって重要です。

主な内容

肺がんとMDDを持つ患者の禁煙におけるエスケタミンの効果と安全性

Hongら（2025年）は、肺がんとMDDの診断を受けた236人の患者を対象とした多施設共同無作為化プラセボ対照臨床試験を行いました。患者は8週間にわたり、エスケタミン（ESK）またはプラセボの鼻腔内投与を受けました。主要評価項目は、6か月後の自己報告および生物学的検証による継続的な禁煙率でした。エスケタミン治療は、自己報告による禁煙率を44.1%、生物学的検証による禁煙率を28.8%に大幅に向上させました（プラセボ群と比較）。二次評価項目では、ESK群のうつ症状と不安症状の重度が有意に軽減され、認知機能が向上しました。ニコチン依存、喫煙意欲、喫煙関連の呼吸器症状も減少しました。重要なことに、重篤な有害事象は報告されず、安全性プロファイルが良好であることが示されました。

治療抵抗性うつ病におけるエスケタミン鼻腔内スプレーの実世界の証拠

INTEGRATE研究（Moleroら、2025年）は、スペインでの196人のTRD成人を対象とした後ろ向き観察研究で、エスケタミン鼻腔内スプレー（ESK-NS）の実世界での有効性と安全性を評価しました。臨床判断では、評価可能な患者の80.4%が誘導期間中に反応者または寛解者と判定され、維持期間中には90%に改善しました。約28%の患者が初回投与後24時間以内に症状改善を経験しました。ほとんどの有害事象は軽度で、時間とともに減少し、治療の中止は必要ありませんでした。

同様に、Samalinら（2024年）は、157人のTRD患者を対象としたフランスの実世界研究の結果を報告しました。1か月後、40.2%が臨床反応を達成し、19.7%が寛解しました。12か月以内に79.6%の患者がESKを中止しましたが、残った患者は持続的な利益を示しました。有害事象は一般的でしたが管理可能で、重篤な有害事象は17.2%に発生し、14.6%が治療中止につながりました。就労再開率の改善は、機能回復を反映していました。

TRDにおける長期的な安全性と有効性：SUSTAIN-3延長研究

Zakiら（2025年）は、SUSTAIN-3という第3相オープンラベル延長試験を行い、複数の親試験から1148人のTRD成人を登録しました。エスケタミン鼻腔内スプレーは、経口抗うつ薬と組み合わせて最大43か月間投与されました。一般的な有害事象は、頭痛、めまい、吐き気、離脱感などでしたが、新たな安全性シグナルは見られませんでした。Montgomery-Åsbergうつ病評価尺度（MADRS）によるうつ症状の軽減は長期維持治療期間中にも持続し、1〜2年後の寛解率は約48〜50%でした。

メカニズムとその他の臨床的洞察

メカニズム研究では、エスケタミンがN-メチル-D-アスピラート受容体（NMDAR）拮抗作用と大脳皮質の不全抑制によって急速な抗うつ効果を発揮すると示唆されています（Schmidtら、2025年）。鼻腔内投与により脳への迅速な浸透と作用開始が可能となり、TRDや肺がんに伴ううつの急性期症状の緩和に重要です。さらに、エスケタミンの抗炎症作用は、虚弱な高齢肺がん患者の術後神経認知症の改善やデリリウムの軽減に寄与する可能性があります（Wangら、2025年）。

専門家コメント

Hongらの無作為化試験は、肺がん患者の禁煙と併発性うつ病の両方の課題に対処する上で重要な進歩を示しています。禁煙成功率の向上、うつ症状と不安症状の軽減、認知機能の向上は、エスケタミンを多学科的ケアに統合するための強力な根拠を提供します。重篤な有害事象が報告されなかったことから、安全性プロファイルが良好であり、臨床適用が支持されます。

INTEGRATEとフランスの実世界研究の実世界証拠は、エスケタミン鼻腔内スプレーがTRDの日常臨床実践において効果的かつ耐容性が高いことを確認しています。中止率は高いものの、反応者は持続的な症状緩和と機能的改善を経験します。SUSTAIN-3延長研究は、長期的な安全性と持続的な有効性を保証し、TRDの高再発率を考えると、臨床医にとって重要な情報です。

制限点には、研究デザインの変動、実世界研究のオープンラベル性、特定の集団（がん患者など）における長期データの不足があります。異なるがんコホートにおける禁煙に関するさらなる無作為化制御試験と、投与量の最適化が必要です。エスケタミンの生物学的基盤、特に神経炎症の調節と神経可塑性の向上については、引き続き調査が必要です。

結論

エスケタミンは、肺がんと重大なうつ病を持つ患者の禁煙において有望な効果と安全性プロファイルを示し、治療抵抗性うつ病の管理において確立された役割を持っています。急速な症状緩和、機能的アウトカムの改善、そして制御試験と実世界設定での一般的な耐容性を提供します。長期的な利益の確立、患者選択の精緻化、エスケタミンの包括的な腫瘍学的および精神医学的ケアパスウェイへの統合のため、継続的な研究が不可欠です。

参考文献

• Hong X, Xu S, Sun G, et al. Efficacy and safety of esketamine for smoking cessation among patients diagnosed with lung cancer and major depression disorder: A randomized, placebo-controlled clinical trial. J Affect Disord. 2025;383:1-10. doi:10.1016/j.jad.2025.04.077. PMID: 40274117.
• Molero P, Ibañez A, de Diego-Adeliño J, et al. A Real-World Study on the Use, Effectiveness, and Safety of Esketamine Nasal Spray in Patients with Treatment-Resistant Depression: INTEGRATE Study. Adv Ther. 2025;42(5):2335-2353. doi:10.1007/s12325-025-03149-z. PMID: 40106175.
• Samalin L, Mekaoui L, Rothärmel M, et al. Use of Esketamine Nasal Spray in Patients with Treatment-Resistant Depression in Routine Practice: A Real-World French Study. Depress Anxiety. 2024;2024:7262794. doi:10.1155/2024/7262794. PMID: 40226655.
• Zaki N, Chen LN, Lane R, et al. Safety and efficacy with esketamine in treatment-resistant depression: long-term extension study. Int J Neuropsychopharmacol. 2025;28(6):pyaf027. doi:10.1093/ijnp/pyaf027. PMID: 40319349.