注目ポイント
本前向きランダム化試験では、クローン病患者における二次無効後のウステキヌマブの用量強化を検討した。4週間ごとの皮下維持投与と8週間ごとの皮下維持投与に加え、静脈内再導入を行う2つのレジメンを48週間比較した。その結果、ステロイド非使用下での臨床寛解率は低く、両群間に統計学的有意差は認められず、安全性プロファイルも同等であった。
研究背景
クローン病（Crohn’s disease、CD）は、再燃と寛解を繰り返しながら持続する腸管炎症を特徴とする慢性炎症性腸疾患であり、著しい罹患負担をもたらす。インターロイキン12（interleukin-12, IL-12）およびインターロイキン23（interleukin-23, IL-23）を標的とするウステキヌマブなどの生物学的製剤により、中等症から重症のCDの治療成績は改善してきた。しかし、維持療法中にウステキヌマブの二次無効を来す患者は少なくなく、長期有効性の制約となっている。
二次無効が生じた場合、臨床医はしばしば疾患制御の再獲得を目的として用量強化戦略を検討するが、ウステキヌマブの再導入および維持投与に関する最適な方法を裏付けるエビデンスは乏しい。この知識の空白を受けて、ベルギー国内の複数施設でREScUE研究が実施され、二次無効後の2種類の用量強化レジメンを比較した。
研究デザイン
REScUE研究は、前向き・ランダム化・プラセボ対照・多施設共同試験であり、確立したクローン病を有し、ウステキヌマブ維持投与（90 mg皮下投与を8週間ごと）を受けている成人を登録した。適格性の条件として、二次無効の客観的証拠が必要であり、Patient-Reported Outcomes 2（PRO2）基準、すなわち腹痛スコア>1および軟便／水様便回数>3に加え、バイオマーカーまたは内視鏡による活動性疾患の証拠を要した。
参加者（n=108）は1:1で無作為化され、ウステキヌマブの静脈内再導入単回投与（約6 mg/kg）を受けた後、90 mg皮下投与を4週間ごとに継続する群、または8週間ごとの投与を継続する群のいずれかに割り付けられ、48週間追跡された。主要評価項目は、48週時点でのステロイド非使用下臨床寛解達成率であり、PRO2寛解（腹痛≤1かつ便回数≤3）、便中カルプロテクチン<250 μg/g、ならびに48週前90日以内の副腎皮質ステロイド未使用と定義された。
主要結果
48週時点でのステロイド非使用下臨床寛解は、4週間ごとの投与群で15%、8週間ごとの投与群で19%に認められた。この4%の絶対差は統計学的に有意ではなく（P=0.5）、静脈内再導入後に皮下投与頻度を増やしても明確な利益は示されなかった。
安全性プロファイルは両群で同等であり、重篤な有害事象はそれぞれ17%、13%に報告されたが、有意差や新たな安全性シグナルは認められなかった。寛解率の低さは、ウステキヌマブの二次無効後に持続的な疾患制御を再獲得することの難しさを示している。
副次解析の詳細は示されていないが、主要評価項目からは、再導入後に維持ウステキヌマブの投与頻度を増やしても長期転帰は大きく改善しないことが示唆される。これは、より頻回の注射に伴う費用負担と患者負担を考えると重要な知見である。
専門的考察
REScUE研究は、クローン病におけるウステキヌマブ二次無効の最適管理という重要な臨床的課題に対し、価値ある前向きランダム化データを提示した。従来のエビデンスは、主として後ろ向きコホート研究や非対照研究に由来していた。
強化維持投与レジメンが優越性を示さなかったことは、反応消失患者に対しては単純な増量以外の戦略が必要である可能性を示す。具体的には、治療薬物モニタリング、別の生物学的製剤クラスへの切り替え、あるいは併用療法などが考えられる。
限界としては、適格基準や患者の異質性の影響を受けた可能性のある比較的低い寛解率、ならびにバイオマーカーまたは薬物動態に基づく調整が行われていない点が挙げられる。さらに、全患者に初回の静脈内再導入が実施されているため、維持投与頻度による差が見えにくくなっている可能性がある。
結論
ウステキヌマブに対して二次無効を来したクローン病患者では、単回の静脈内再導入後に皮下維持投与の頻度を8週間ごとから4週間ごとへ増やしても、48週時点のステロイド非使用下臨床寛解は改善しない。これらの結果は、より頻回の投与への routine な強化を再考すべきであることを示しており、長期的な疾患制御を最適化する代替戦略に関するさらなる研究の必要性を強調している。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究者主導試験は、Belgian IBD Research and Development（BIRD）グループの下、ベルギー国内15病院で実施された。
登録番号：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04245215。
参考文献
Bossuyt P, Rahier JF, Baert F, et al. The Effect of Dose Intensification After Secondary Loss of Response to Ustekinumab in Crohn’s Disease: Results of the REScUE Study. Gastroenterology. 2026 Feb 24;171(1):99-109. PMID: 41747777.
Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2016;375(20):1946-1960.
Danese S, Vuitton L, Peyrin-Biroulet L. Biologic agents for moderately to severely active Crohn’s disease: network meta-analysis. Gut. 2018;67(2):238-249.