ドルテグラビル+ラミブジンは48週間の維持療法においてビクテグラビル/FTC/TAFと同等: PASO-DOBLE無作為化試験

ハイライト

– スペインの多施設PASO-DOBLE試験では、ドルテグラビル50 mgとラミブジン300 mg（DTG/3TC）の組み合わせが、48週間のウイルス学的抑制の維持において、ビクテグラビル50 mg/エムトリシタビン200 mg/テノホビル アラフェナミド25 mg（BIC/FTC/TAF）と同等であることが示されました（非劣性マージン4%）。

– 両群でのウイルス学的失敗は稀であり（DTG/3TC群2% 対 BIC/FTC/TAF群1%）、有害事象による試験中止も少なかった。

– 有害事象は一般的に軽度または中等度であり、3-4級の事象は数値上BIC/FTC/TAF群で多かった。

背景

過去10年間、統合酵素ストランド転移阻害薬（INSTI）ベースの治療法は、効力、忍容性、および高い遺伝子抵抗性バリアにより、多くのHIV感染者にとって優先的な選択肢となっています。一般的なガイドライン推奨の維持戦略には、ドルテグラビルとラミブジンの2剤併用（DTG/3TC）と、ビクテグラビル/エムトリシタビン/テノホビル アラフェナミド（BIC/FTC/TAF）のような単一錠3剤併用があります。DTG/3TCは、ヌクレオシド曝露の低減、薬剤成分の少なさ、コストメリットなどの潜在的な利点がありますが、BIC/FTC/TAFは2つのヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NRTI）と高効力のINSTIという確立されたバックボーンを提供します。

広範な導入にもかかわらず、持続的なウイルス学的抑制状態にある人々に対するこれらの2つの一般的な維持戦略の直接的な、完全なパワーアップされた対照試験は限られていました。PASO-DOBLEは、この証拠のギャップを埋め、治療方針の切り替えに関する臨床的意思決定を支援するために設計されました。

研究デザイン

PASO-DOBLEは、スペインの30施設で実施された無作為化、多施設、オープンラベル、非劣性試験です。HIV-1感染、ウイルス学的失敗の既往歴なし、1日に1回経口投与される抗レトロウイルス薬レジメンで少なくとも24週間継続して血漿HIV-1 RNA <50コピー/mLの成人（18歳以上）が対象となりました（ドルテグラビルまたはビクテグラビルへの事前曝露なし）。一定の抗レトロウイルス薬（例：エファビレンツ、コビシスタット）への事前曝露がある参加者も、ウイルス学的および安全性基準を満たす場合、登録が可能でした。

参加者は1:1で以下のいずれかに切り替えられました。

• 1日に1回、ドルテグラビル50 mg + ラミブジン300 mg（DTG/3TC）
• 1日に1回、ビクテグラビル50 mg / エムトリシタビン200 mg / テノホビル アラフェナミド25 mg（BIC/FTC/TAF）

無作為化はブロック順列を使用し、テノホビル アラフェナミドのベースライン使用と出生時の性別によって層別化されました。主要評価項目は、意図治療露出群（少なくとも1回の投与を受けた全員）における48週目の血漿HIV-1 RNA ≥50コピー/mLの割合でした。予め定義された非劣性マージンは4%でした。

主要な知見

2021年7月14日から2023年3月24日の間に、553人の参加者が試験治療を開始しました（DTG/3TC群277人、BIC/FTC/TAF群276人）。ベースラインの人口統計学的および臨床的特性は両群でバランスが取れていました（詳細は全文を参照）。

主要効果

48週目における血漿HIV-1 RNA ≥50コピー/mLの割合は以下の通りでした。

• DTG/3TC群: 277人のうち6人（2%）
• BIC/FTC/TAF群: 276人のうち2人（1%）

差は1.4%（95%信頼区間−0.5～3.4；p=0.16）で、予め定義された非劣性基準を満たしていました。したがって、DTG/3TCはBIC/FTC/TAFと同様に、この集団でのウイルス学的抑制を維持していました。

耐性とウイルス学的失敗

両群でのウイルス学的失敗は稀でした。報告では、統合酵素やNRTIに対する耐性の広範な出現は確認されませんでした。ただし、すべての切り替え試験と同様に、事前のウイルス学的失敗がある人々は除外されていたため、結果は持続的な抑制状態で歴史的な耐性がない人々に最も直接適用されます。

安全性と忍容性

両群の少なくとも10%の参加者に発生した有害事象（AE）には、感染症、筋骨格系の不快感、消化器系の事象、代謝障害、精神症状が含まれました。ほとんどのAEは軽度または中等度であり、試験薬との関連性は低いと判断されました。3-4級の有害事象は数値上BIC/FTC/TAF群（10人、3%）で多かった（DTG/3TC群3人、1%；p=0.049）。

有害事象により治療を中止した参加者は非常に少なかった（DTG/3TC群1人、BIC/FTC/TAF群2人）。48週間までに死亡報告はありませんでした。

その他のアウトカム

試験は広範な安全性カテゴリーについて報告しましたが、詳細なサブグループ分析（例：ベースラインでのTAF使用、性別、年齢、併存疾患、体重変化、腎や骨のバイオマーカー）は要約には十分に記載されておらず、解釈のためには全文を参照する必要があります。オープンラベル設計は、主観的なAE（例：精神症状）の報告に影響を与えた可能性があります。

専門家のコメントと解釈

PASO-DOBLEは、持続的なウイルス抑制状態にある成人に対する2つの広く使用されている維持戦略の重要な、現実的な、比較的大規模な直接比較を追加します。DTG/3TCがBIC/FTC/TAFと同等であるという結果は、選択された患者における二剤併用維持療法の既存の証拠を補完し、治療方針の切り替えを検討する医師と患者にとって直接関連するデータを提供します。

これらの結果を適用する際の臨床的含意を考慮する必要があります。

• 患者選択: 試験では、事前のウイルス学的失敗やドルテグラビルまたはビクテグラビルへの事前曝露がない人々が対象でした。したがって、結果は歴史的な耐性や服薬遵守の課題がない抑制された患者に最も適用されます。
• HBV共感染: ラミブジンはB型肝炎ウイルスに対して活性を持ちますが、単独では長期的なHBV抑制が不十分であるため、慢性B型肝炎を持つ人々にはDTG/3TCへの切り替えは推奨されません（適切なHBV治療が継続されている場合は除く）。BIC/FTC/TAFは、HBVに対して活性を持つ2つの薬剤（FTCとTAF）を含んでおり、HBV治療が必要な場合に優先されるかもしれません。
• 妊娠と妊娠可能な女性: ドルテグラビルとビクテグラビルはどちらも高効力のINSTIですが、早期妊娠や家族計画に関する安全性の考慮事項は依然として重要です。受精や妊娠周りの治療方針選択については、地域のガイドラインを参照してください。
• 長期毒性と併存疾患: 二剤併用療法の1つの動機は、累積的なNRTI曝露を減らし、骨や腎臓のパラメータを有利にする可能性があることです。一方、TAFはテノホビル ディプロキシルフマル酸塩（TDF）と比較して骨や腎臓のプロファイルが良好ですが、体重や脂質に若干の影響を与える可能性があります。全体的な臨床トレードオフは個々の評価が必要です。
• 有害事象: BIC/FTC/TAF群での3-4級事象の数値上の増加は注意が必要ですが、事象の種類やベースラインリスクの文脈化が必要であり、因果関係は必ずしも明確ではありません。

研究の強みには、無作為化、多施設での現実世界での登録、予め定義された非劣性設計が含まれます。制限には、オープンラベル設計、単一国の実施（スペイン）が異なる併存疾患や耐性パターンのある地域への一般化に影響を与える可能性があること、事前の失敗や統合酵素曝露がない人々に制限されていることが挙げられます。48週間を超える長期のアウトカム（体重の変化、代謝パラメータ、希少な安全性信号）には継続的なフォローアップが必要です。

これまでの証拠との関連

以前の無作為化試験では、DTG/3TCが初発治療（GEMINI）と切り替え（TANGOおよび他の切り替え試験）の両設定で適切に選択された患者にとって有効なオプションであることが確立されています。BIC/FTC/TAFは、初発治療と切り替えの両集団で単一錠3剤併用として一貫して高効力であることが示されています。PASO-DOBLEは、これらのデータを補完し、維持療法の文脈で2つのレジメントを直接比較することで、48週間で二剤併用戦略が三剤単一錠オプションと同等の抑制率を維持することを示しています。

医師向けの実践的な考慮事項

維持レジメントの切り替えについて患者に説明する際、医師は以下の点を議論する必要があります。

• ウイルス学的履歴とアーカイブされた耐性テスト: 選択されたレジメントを損なう可能性のある事前の失敗や既知の耐性がないことを確認します。
• 併存疾患: HBVステータス、腎疾患、骨疾患、心血管リスク、精神障害の既往歴、相互作用の可能性のある併用薬（例：統合酵素阻害薬やTAFとの薬物相互作用）。
• 患者の価値観: 内服負担の好み、長期毒性への懸念、コストや保険カバー、妊娠計画。
• モニタリング計画: 基準となる検査（HIV RNA、HBV血清学、腎機能、脂質、体重）、早期のウイルスリバウンドの検出を目的とした定期的なフォローアップを含む。

結論

PASO-DOBLEは、持続的な抑制状態で事前のウイルス学的失敗がない成人において、ドルテグラビルとラミブジンへの切り替えが48週間でウイルス抑制を維持し、ビクテグラビル/エムトリシタビン/テノホビル アラフェナミドと同等であるという高品質の無作為化証拠を提供します。両レジメントは耐容性が高く、有害事象による中止は少なかった。これらのデータは、共有意思決定を支持しており、医師と患者は、臨床状況や患者の好みが一致する場合、DTG/3TCを検証済みの維持オプションとして考慮することができます。ただし、HBV共感染や事前の耐性など、特定の状況では3剤レジメントが好ましい場合があります。

資金提供と試験登録

資金提供: ViiV Healthcare、CIBER de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC)、Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)

ClinicalTrials.gov: NCT04884139

選択的な参考文献

Ryan P, Blanco JL, Masia M, et al.; PASO-DOBLE study group. Maintenance therapy with dolutegravir and lamivudine versus bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in people with HIV (PASO-DOBLE): 48-week results from a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2025 Jul;12(7):e473–e484. doi:10.1016/S2352-3018(25)00105-5. PMID: 40489982.

Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. Department of Health and Human Services. Available at: https://clinicalinfo.hiv.gov (accessed 2025).

European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines. Available at: https://www.eacsociety.org (accessed 2025).

著者の開示

この記事は、PASO-DOBLE試験結果の科学的解釈であり、医師や政策決定者向けです。主要試験研究者は元の出版物で資金提供源を開示しています。臨床実践の変更前に医師は全文と地域のガイドラインを参照してください。