ハイライト
- FARES-IIは、現在までで最大規模の無作為化比較試験であり、心臓手術に関連した凝固障害性出血において4F-PCCが冷凍血漿（FP）よりも優れた止血効果を示しました。
- 4F-PCCの使用により、赤血球や血小板などの同種血液製剤の輸血需要が減少し、より少ない重篤な副作用と急性腎障害の発生率が示されました。
- メカニズム研究では、4F-PCCが手術直後にトロンビン生成と凝固因子レベルを急速に回復させることにより、早期の止血改善に寄与することが示されました。
- メタアナリシスとパイロット試験は、PCCがFPに比べて止血効果が高く、実験室検査での凝固パラメータの改善と輸血需要の減少をもたらし、血栓塞栓症リスクを増加させないことを確認しています。
背景
過度の出血は、心臓手術の重要な予後因子である重要な合併症であり、体外循環（CPB）後には凝固障害が頻繁に発生します。従来、新鮮冷凍血漿（FFP）または冷凍血漿（FP）が凝固因子の補充と出血停止のために使用されてきました。しかし、FFPの投与には大量の輸血が必要であり、これが体液過負荷や輸血関連合併症（輸血関連急性肺損傷や右室不全）を悪化させる可能性があります。4因子プロトロムビン複合製剤（4F-PCC）は、ビタミンK依存性因子II、VII、IX、XとプロテインC、Sを含み、ベッドサイドでの迅速な再構成、少量の投与量、そして潜在的な効果の利点を持つため、獲得性凝固障害性出血に対する有望な代替療法として位置づけられています。
Figure 1. Enrollment, Randomization, and Treatment of Patients in the Factor Replacement in Surgery II Trial.
主要な内容
PCC対FPの証拠の時系列的発展
2010年代初頭から、心臓手術患者におけるPCCの因子補充の研究が始まりました。初期のパイロット試験（例：PROPHESY, 2019年；Karkoutiら, 2021年）は、PCCの安全性と有効性を確立し、FPに比べて少量で同等の止血効果を示しました。2022年には、複数の無作為化比較試験（RCT）と観察研究が、PCCがFPに比べて輸血需要を減らし、実験室検査での凝固パラメータをより効率的に改善することを示唆していました（Bartoszkoら, 2022年）。
Table 1. Characteristics of the Study Population and Dosing Details.
| Characteristic |
No. (%) of patients |
| Prothrombin complex concentrate (n = 213) |
Frozen plasma (n = 207) |
| Age, median (IQR), y |
67 (58-73) |
64 (55-72) |
| Sex |
|
|
| Female |
56 (26.3) |
55 (26.6) |
| Male |
157 (73.7) |
152 (73.4) |
| Race |
|
|
| American Indian or Alaska Native |
3 (1.4) |
0 |
| Asian |
20 (9.4) |
21 (10.1) |
| Black or African American |
2 (0.9) |
3 (1.4) |
| White |
138 (64.8) |
137 (66.2) |
| Othera |
50 (23.5) |
46 (22.2) |
| Weight, kg |
|
|
| Mean (SD) |
85 (19.3) |
84 (19.5) |
| ≤60 |
19 (8.9) |
20 (9.7) |
| >60 |
194 (91.1) |
187 (90.3) |
| BMI, mean (SD) |
29 (6.0) |
28 (5.4) |
| Past history and comorbiditiesb |
|
|
| NYHA classc |
n = 207 |
n = 197 |
| I (Least severe) |
64 (30.9) |
56 (28.4) |
| II |
82 (39.6) |
76 (38.6) |
| III |
43 (20.8) |
55 (27.9) |
| IV (Most severe) |
18 (8.7) |
10 (5.1) |
| Myocardial infarction |
n = 195 |
n = 194 |
| None |
146 (74.9) |
146 (75.3) |
| 0-90 d |
33 (16.9) |
28 (14.4) |
| >90 d |
16 (8.2) |
20 (10.3) |
| Ejection fraction [left ventricle function], % |
n = 210 |
n = 206 |
| >50 |
157 (74.8) |
165 (80.1) |
| 31-≤50 |
48 (22.9) |
34 (16.5) |
| 21-30 |
5 (2.4) |
7 (3.4) |
| Pulmonary artery systolic pressure [pulmonary hypertension] |
n = 187 |
n = 177 |
| <30 mm Hg (none) |
158 (84.5) |
145 (81.9) |
| 31-55 mm Hg (moderate) |
20 (10.7) |
23 (13.0) |
| >55 mm Hg (severe) |
9 (4.8) |
9 (5.1) |
| Hypertension |
144 (67.6) |
141 (68.1) |
| Dyslipidemia |
135 (63.4) |
133 (64.3) |
| Congestive heart failure |
36 (16.9) |
37 (17.9) |
| Atrial fibrillation |
42 (19.7) |
52 (25.1) |
| Diabetes |
48 (22.5) |
45 (21.7) |
| Chronic lung disease |
25 (11.7) |
36 (17.4) |
| CVA or TIA |
14 (6.6) |
15 (7.2) |
| Peripheral vascular disease |
8 (3.8) |
11 (5.3) |
| Active endocarditis |
8 (3.8) |
15 (7.2) |
| Dialysis preoperative |
0 |
5 (2.4) |
| Preoperative laboratory values, median (IQR) |
|
|
| Creatinine, mg/dL |
0.96 (0.81-1.14) [n = 206] |
0.95 (0.81-1.19) [n = 198] |
| Hemoglobin, g/dL |
13.7 (12.1-14.7) |
13.6 (11.9-14.6) |
| Platelet count, ×103/μL |
201 (171-242) |
199 (163-244) |
| International normalized ratio |
1.1 (1.0-1.2) |
1.1 (1.0-1.1) |
| Surgical factors |
|
|
| Previous cardiac surgery |
53 (24.9) |
56 (27.1) |
| Nonelective surgery |
36 (16.9) |
44 (21.3) |
| Complex surgeryd |
144 (67.6) |
152 (73.4) |
| Proceduree |
|
|
| Aortic valve |
110 (51.6) |
98 (47.3) |
| Coronary artery bypass graft surgery |
91 (42.7) |
86 (41.5) |
| Ascending aortic |
65 (30.5) |
61 (29.5) |
| Mitral valve |
48 (22.5) |
47 (22.7) |
| Aortic arch |
26 (12.2) |
24 (11.6) |
| Tricuspid valve |
18 (8.5) |
15 (7.2) |
| Pulmonary valve |
6 (2.8) |
7 (3.4) |
| Descending aortic |
4 (1.9) |
0 |
| Otherf |
69 (32.4) |
89 (43.0) |
| Cardiopulmonary bypass duration, mean (SD), min |
171 (76.4) |
176 (80.5) |
| Tranexamic acid (prophylactic) |
|
|
| Patients |
178 (83.6) |
176 (85.0) |
| Dose, mean (SD), g |
3.4 (1.6) |
3.6 (4.0) |
| Aminocaproic acid (prophylactic) |
|
|
| Patients |
30 (14.1) |
31 (15.0) |
| Dose, mean (SD), g |
12.1 (5.0) |
13.1 (5.5) |
| Heparin dose, mean (SD), IU |
50 343 (20 288) |
51 114 (21 474) |
| Protamine dose, mean (SD), mg |
381 (116) [n = 209] |
390 (152) [n = 205] |
| Cell salvage blood collected, mean (SD), mL |
1908 (1859) [n = 115] |
2111 (2283) [ = 106] |
| IMP administration details |
|
|
| Doses |
|
|
| 1 |
213 (100) |
207 (100) |
| 2g |
37 (17.4) |
47 (22.7) |
| Amount of first dose |
|
|
| Mean (SD) |
23.9 (4.3) IU/kg |
11.8 (2.8) mL/kgg |
| Median (IQR) |
23.7 (21.1-27.0) IU/kg |
11.8 (10.0-13.8) mL/kgg |
| Amount of second dose |
|
|
| Mean (SD) |
22.9 (6.3) IU/kg |
10.3 (3.8) mL/kgh |
| Median (IQR) |
23.1 (20.1-28.2) IU/kg |
10.5 (7.3-13.3) mL/kgg |
| Time from end of CPB to start of first dose of IMP, median (IQR), min |
41 (26-67) |
45 (28-69) |
| Time to complete administration of IMP, median (IQR), min |
7 (4-10) |
26 (17-45) |
Table 2. Efficacy Outcomes in the Primary Analysis Set.
| Outcomes |
No. (%) of patients |
% Difference (95% CI) |
Relative risk or LS mean ratio (95% CI) |
P value |
| PCC (n = 213) |
Frozen plasma (n = 207) |
| Primary outcome |
| Hemostatic response |
|
|
|
|
|
| Effective |
166 (77.9) |
125 (60.4) |
17.6 (8.7 to 26.4) |
RR: 0.56 (0.41 to 0.75) |
<.001 |
| Ineffectivea |
47 (22.1) |
82 (39.6) |
|
|
|
| Components for response |
|
|
|
|
|
| Surgical reopening for bleeding |
11 (5.2) |
15 (7.2) |
2.1 (−2.5 to 6.7) |
RR: 0.71 (0.34 to 1.5) |
.38 |
| Second dose of IMP |
19 (8.9) |
40 (19.3) |
10.4 (3.8 to 17.0) |
0.46 (0.28 to 0.77) |
.003 |
| Platelets |
32 (15.0) |
63 (30.4) |
15.4 (7.5 to 23.3) |
0.49 (0.34 to 0.72) |
<.001 |
| Fibrinogen concentrate |
14 (6.6) |
23 (11.1) |
4.5 (−0.9 to 10.0) |
0.59 (0.31 to 1.12) |
.11 |
| Cryoprecipitate |
6 (2.8) |
7 (3.4) |
0.6 (−2.8 to 3.9) |
0.83 (0.28 to 2.44) |
.74 |
| Non-IMP PCC |
0 |
14 (6.8) |
6.8 (3.3 to 10.2) |
0.03 (0.002 to 0.56) |
.02 |
| Non-IMP frozen plasma |
7 (3.3) |
7 (3.4) |
0.1 (−3.3 to 3.5) |
0.97 (0.35 to 2.72) |
.96 |
| Recombinant activated factor VII |
0 |
9 (4.3) |
4.4 (1.6 to 7.1) |
0.05 (0.003 to 0.87) |
.04 |
| Secondary outcomes |
| Ineffective global hemostatic responseb |
56 (26.3) |
83/205 (40.5) |
14.2 (5.3 to 23.2) |
RR: 0.65 (0.49 to 0.86) |
.003 |
| Severe or massive bleedingc |
30 (14.1) |
57 (27.5) |
13.5 (5.8 to 21.1) |
RR: 0.51 (0.34 to 0.76) |
.001 |
| Total allogeneic blood product transfusions, LS mean (95% CI), unitsd |
|
|
|
|
|
| ≤24 h After cardiopulmonary bypass end |
|
|
|
|
|
| RBC + platelets + frozen plasma [IMP and non-IMP] |
6.6 (5.9 to 7.5) |
13.8 (12.3 to 15.5) |
7.2 (5.4 to 9.0) |
Ratio: 0.48 (0.41 to 0.57) |
<.001 |
| RBC + platelets + frozen plasma [non-IMP] |
6.6 (5.7 to 7.7) |
9.3 (8.0 to 10.8) |
2.7 (1.0 to 4.4) |
Ratio: 0.71 (0.57 to 0.88) |
.002 |
| ≤7 d From surgery start |
|
|
|
|
|
| RBC + platelets + frozen plasma [IMP and non-IMP] |
8.6 (7.6 to 9.7) |
16.7 (14.8 to 18.8) |
8.1 (5.9 to 10.3) |
Ratio: 0.51 (0.44 to 0.61) |
<.001 |
| RBC + platelets + frozen plasma [non-IMP] |
8.6 (7.4 to 9.9) |
12.2 (10.6 to 14.1) |
3.6 (1.5 to 5.8) |
Ratio: 0.70 (0.57 to 0.86) |
<.001 |
| RBC transfusion |
|
|
|
|
|
| ≤24 h After IMP initiation |
97 (45.5) |
132 (63.8) |
18.2 (8.9 to 27.6) |
RR: 0.71 (0.60 to 0.85) |
<.001 |
| LS mean (95% CI), units |
1.1 (0.9 to 1.3) |
2.0 (1.7 to 2.4) |
1.0 (0.5 to 1.4) |
Ratio: 0.52 (0.40 to 0.68) |
<.001 |
| ≤24 h After cardiopulmonary bypass end |
109 (51.2) |
135 (65.2) |
14.0 (4.7 to 23.4) |
RR: 0.78 (0.67 to 0.93) |
.004 |
| LS mean (95% CI), units |
1.2 (1.0 to 1.5) |
2.2 (1.8 to 2.6) |
1.0 (0.5 to 1.4) |
Ratio: 0.55 (0.43 to 0.72) |
<.001 |
| ≤7 d After surgery start |
154 (72.3) |
159 (76.8) |
4.5 (−3.8 to 12.8) |
RR: 0.94 (0.84 to 1.05) |
.29 |
| LS mean (95% CI), units |
2.5 (2.1 to 2.9) |
3.7 (3.2 to 4.3) |
1.2 (0.5 to 1.9) |
Ratio: 0.67 (0.54 to 0.84) |
<.001 |
| Platelet transfusionsd |
|
|
|
|
|
| ≤24 h After IMP initiation |
97 (45.5) |
108 (52.2) |
6.6 (−2.9 to 16.2) |
RR: 0.87 (0.72 to 1.06) |
.17 |
| LS mean (95% CI), units |
2.9 (2.2 to 3.7) |
4.5 (3.5 to 5.8) |
1.6 (0.2 to 2.9) |
Ratio: 0.65 (0.45 to 0.92) |
.02 |
| ≤24 h After cardiopulmonary bypass end |
150 (70.4) |
152 (73.4) |
3.0 (−5.6 to 11.6) |
RR: 0.96 (0.85 to 1.08) |
.49 |
| LS mean (95% CI), units |
5.2 (4.4 to 6.1) |
6.9 (5.9 to 8.1) |
1.7 (0.3 to 3.1) |
Ratio: 0.75 (0.60 to 0.95) |
.01 |
| ≤7 d After surgery start |
151 (70.9) |
152 (73.4) |
2.5 (−6.0 to 11.1) |
RR: 0.97 (0.86 to 1.09) |
.56 |
| LS mean (95% CI), units |
5.9 (4.9 to 7.0) |
8.2 (6.9 to 9.7) |
2.3 (0.5 to 4.0) |
Ratio: 0.72 (0.56 to 0.92) |
.009 |
| Other hemostatic products ≤7 d after surgery start |
|
|
|
|
|
| Frozen plasma transfusion (non-IMP) |
10 (4.7) |
12 (5.8) |
1.1 (−3.2 to 5.4) |
RR: 0.81 (0.36 to 1.83) |
.61 |
| PCC administration (non-IMP) |
1 (0.5) |
17 (8.2) |
7.7 (3.9 to 11.6) |
RR: 0.06 (0.01 to 0.43) |
.005 |
| Fibrinogen concentrate administration |
91 (42.7) |
97 (46.9) |
4.1 (−5.4 to 13.6) |
RR: 0.91 (0.74 to 1.13) |
.39 |
| Cryoprecipitate transfusion |
13 (6.1) |
17 (8.2) |
2.1 (−2.8 to 7.0) |
RR: 0.74 (0.37 to 1.49) |
.40 |
| Recombinant activated factor VII administration; ≤7 d after surgery start |
2 (0.9) |
10 (4.8) |
3.9 (0.7 to 7.1) |
RR: 0.19 (0.04 to 0.88) |
.03 |
| Chest tube drainage, LS mean (95% CI), mL |
|
|
|
|
|
| 12 h |
471 (415 to 527) |
642 (585 to 699) |
171 (91 to 250) |
NA |
<.001 |
| 24 h |
691 (616 to 766) |
923 (847 to 999) |
232 (126 to 338) |
NA |
<.001 |
| Change in INR, LS mean (95% CI)e |
−0.84 (−0.77 to −0.92) [n = 200] |
−0.70 (−0.62 to −0.77) [n = 193] |
0.15 (0.04 to 0.26) |
NA |
.008 |
| Time from start of first dose of IMP to ICU arrival, median (IQR), hf |
1.0 (0.6 to 1.7) [n = 199] |
1.2 (0.7 to 2.0) [n = 178] |
0.19 (−0.02 to 0.40) |
NA |
.07 |
FARES-II試験（Karkoutiら, 2025年）は、CPB後の凝固障害性出血を呈する成人患者を対象とした、多施設無作為化非劣性試験です。北米の12施設で538人の患者が無作為化され、PCCは非劣性基準を満たすだけでなく、FPに対して優越性を示しました。PCC群では77.9%の止血効果が得られ、FP群では60.4%（P<.001）でした。PCC群では、平均2.7単位（P=.002）の輸血が減少し、重篤な副作用（36.2% vs 47.3%, P=.02）、特に急性腎障害（10.3% vs 18.8%, P=.02）の発生率が有意に低かったです。
Figure 2. Difference in Hemostatic Response Failure Rates.
治療クラス別の証拠
Callumら（2025年）によるシステマティックレビューとメタアナリシスでは、4つのRCTと671人の患者を対象に、PCCがFPに比べて24時間以内のヘモグロビンレベルの改善と赤血球輸血需要の減少を示し、副作用の増加は見られませんでした。分析では、PCC投与後の国際標準化比（INR）の改善も報告されました。
実験室メカニズムデータ（Bartoszkoら, 2025年）では、PCCの投与がCPB後、高凝固状態を引き起こすことなく、トロンビン生成をより速やかに回復させることを明らかにしました。これは、ビタミンK依存性凝固因子と自然抗凝固因子（プロテインC、S）の早期手術後レベルが高いことによってサポートされています。
追加のパイロット試験では、高リスク心臓手術患者における手術中の予防的PCC使用が、胸管排泄量と輸血率の減少を示し、右室不全や血栓症の発生率が低いことが報告されました（Dhamoonら, 2022年）。
比較的安全性と効果
PCCは利点を示していますが、高凝固状態や血栓塞栓症の懸念が広範囲に評価され、RCTやメタアナリシスで安心できる安全性プロファイルが報告されています。FARES-II試験では、PCC群の重篤な副作用がFP群に比べて有意に少なかったことが示されました。同様に、緊急手術でのビタミンK拮抗薬の迅速逆転を目的としたRCT（Pabingerら, 2015年）では、PCCが血栓症合併症の増加なしに止血効果が優れていることが示されました。
一部の早期の後方視的研究では、PCC群で急性腎障害の発生率が高かったと報告されていました（Hickeyら, 2019年）。ただし、この結果はRCTでは一貫して観察されておらず、FARES-IIでもPCC群で急性腎障害の発生率が低いことが示されました。
方法論的進歩と今後の研究方向
FARES-II試験は、厳密な無作為化設計と大規模なサンプルサイズを特徴とし、以前のパイロット研究や観察研究よりも証拠の質を向上させました。しかし、試験は非盲検であり、性別や人種によるサブグループ効果を明確にするための追加の盲検試験が進行中です。PCCが重篤な副作用を減らすメカニズムはまだ完全には解明されておらず、凝固動態と炎症経路に関するさらなる調査が必要です。
さらに、PCCの使用が未十分に代表された手術種類や長期的なアウトカムへの影響についての探求が必要です。進行中の試験では、最適な投与量戦略、投与タイミング、PCCとFPの比較費用効果を確認することを目指しています。
専門家のコメント
現在のガイドラインは、広範な歴史的使用と可用性の理由から、心臓手術の凝固障害性出血に対して主にFPを推奨しています。しかし、FARES-II試験を含む新規証拠は、4F-PCCを一次療法として使用するパラダイムの変革を支持しています。
PCCの少量投与と迅速な再構成は、心臓手術患者にとって重要な利点であり、これらの患者は血行動態不安定に脆弱であるため、体液過負荷のリスクを低減します。トロンビン生成の早期回復は、CPB後の出血の主要な病理生理学的メカニズムに対処します。
ただし、FARES-II試験の非盲検性と一部の手術サブタイプの除外により、一般化可能性に制限があります。多様な患者コホートと盲検プロトコルを用いた追加の試験が、全体的な臨床実装前に必要です。コスト面の影響や資源の可用性も採用に影響を与える可能性があります。
PCC治療を受けた患者での重篤な副作用や急性腎障害の発生率が低い理由はまだ解明されていませんが、仮説には輸血関連免疫調整と体液過負荷効果の減少が含まれます。
結論
4F-PCCは、最近の大規模FARES-II無作為化試験と複数の先行研究で示されたように、心臓手術の凝固障害性出血の管理において、冷凍血漿の安全かつ臨床的に優れた代替療法です。PCCは止血効果の利点を持ち、輸血需要を減らし、急性腎障害を含む副作用を最小限に抑えます。
今後の研究では、性別や人種ごとの反応、利益のメカニズム経路、より広範な心臓手術手技でのPCCの評価を行う必要があります。高品質な証拠が蓄積するにつれて、臨床ガイドラインへのPCCの統合を慎重に検討すべきです。
参考文献
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