安定したHFrEF患者におけるベリシグアト：複合エンドポイントの改善は見られなかったが、心血管死および全原因死の有意な減少 – VICTOR試験からの洞察

研究背景と疾患負担

心機能低下性心不全（HFrEF）は、心筋収縮能の障害と頻繁な臨床悪化を特徴とする世界的な健康課題であり、持続的な症状、反復する入院、高い死亡リスクにより、医療負担が大きく、生活の質が低下します。ガイドラインに基づく医療管理（GDMT）の進歩にもかかわらず、事象発生率は依然として高く、新たな治療オプションが必要です。

ベリシグアトは、一酸化窒素（NO）-可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）-環状グアノシン一リン酸（cGMP）シグナル経路を強化する新しい可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬です。このカスケードは心血管ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たし、血管拡張、心臓リモデリングの抑制、心筋機能の改善を促進します。VICTORIA試験などの以前の主要研究では、最近心不全が悪化したHFrEF患者においてベリシグアトが心血管死または心不全入院の複合エンドポイントを有意に減少させることが示されています。

しかし、最近の急性悪化がない安定したHFrEF患者群でのベリシグアトの有効性は不明確でした。これまでの大多数の試験は、最近心不全が悪化した高リスクコホートを対象にしていました。このギャップを埋めるために、VICTOR試験は慢性かつ安定したHFrEF患者におけるベリシグアトの評価を目的として設計され、不安定な患者で観察された利点が最近の臨床悪化がない患者にも及ぶかどうかを明らかにすることを目指しました。

研究デザイン

VICTOR試験は、世界36カ国482施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照フェーズIII多施設共同研究です。左室駆出率（LVEF）≤40%の慢性HFrEFを有する成人患者（18歳以上）が対象となりました。主な登録基準には、直近6ヶ月以内に心不全入院がなく、直近3ヶ月以内に静脈内利尿剤を使用していないことが含まれており、急性悪化の短期リスクが比較的低い集団を捉えるためのものでした。

参加者は1:1で経口ベリシグアト（目標用量10 mg/日）またはプラセボを投与されるよう無作為に割り付けられました。主要エンドポイントは、心血管死または初回心不全入院の複合エンドポイントでした。副次エンドポイントには、主要エンドポイントの各構成要素、全原因死、安全性評価が含まれていました。分析は、少なくとも1回投与を受けたすべての無作為化患者を対象とするインテンション・トゥ・トリート原則に従って行われました。

主要な知見

2021年11月から2023年12月まで、10,921人の患者がスクリーニングされ、最終的には6,105人が解析対象となりました（ベリシグアト群 n=3,053、プラセボ群 n=3,052）。ベースライン特性では、中央年齢は68歳、女性は23.6%、白人種が主で（64.4%）、約半数（47.5%）は過去に心不全入院歴がありませんでした。中央追跡期間は18.5ヶ月でした。

主要複合エンドポイントは、ベリシグアト群の18.0%とプラセボ群の19.1%で発現し、ハザード比（HR）は0.93（95%信頼区間[CI] 0.83–1.04；p=0.22）で、統計学的に有意な差は見られませんでした。個々の構成要素の検討では、心血管死がベリシグアト群で有意に減少していました（9.6% 対 11.3%；HR 0.83, 95% CI 0.71–0.97）、一方、心不全入院率は両群で類似していました（11.4% 対 11.9%；HR 0.95, 95% CI 0.82–1.10）。

全原因死も、ベリシグアト群で有意に低かった（12.3% 対 14.4%；HR 0.84, 95% CI 0.74–0.97）ことが確認され、心血管死以外の死亡リスク低減の一致した利点が示されました。安全性プロファイルは両群で類似していましたが、症状性低血圧はベリシグアト群（11.3%）でプラセボ群（9.2%）よりも多かったです。深刻な有害事象は、ベリシグアト投与群の23.5%とプラセボ投与群の24.6%で報告されました。

サブグループ解析では、主な予め指定されたサブグループ（年齢、性別、基線駆出率、地理的地域）で死亡リスク低減の利点が一貫していたことから、評価された安定したHFrEF患者群での広範な適用可能性が示唆されました。

専門家コメント

VICTOR試験は、最近の臨床悪化がない安定した慢性HFrEF患者におけるベリシグアトの役割について重要な洞察を提供しています。主要複合エンドポイントの達成に失敗したことには初期に落胆を感じるかもしれませんが、心血管死および全原因死の有意な減少は、ベリシグアトを生命延長に焦点を当てた治療手段の一部として考慮するための説得力のある理由を提供しています。

これらの知見は、ベリシグアトの主な貢献が、心不全入院の防止ではなく、病態進行と死亡リスクの調整にある可能性を示唆しており、これは以前のより重症のコホートでの入院リスクの減少とは対照的です。患者のリスクと疾患活動性に基づく反応の異質性を強調しています。

生物学的には、ベリシグアトのNO-sGC-cGMP経路の強化は、心筋エネルギー代謝の改善や線維症の減少など、急性悪化エピソードとは独立した死亡リスク低減に寄与する可能性があります。医師は、特に症状性低血圧のモニタリングを行い、個々の患者リスクを考慮して最適な治療結果を達成するために、リスク-ベネフィットプロファイルを慎重に評価する必要があります。

制限点には、安定した集団での比較的低い事象発生率があり、これが入院率の違いを検出する力に制限をもたらした可能性があります。また、持続的な利点と安全性を評価するために、より長い追跡期間が必要かもしれません。

結論

VICTOR試験は、最近の悪化イベントがない安定したHFrEF患者におけるベリシグアトの微妙な臨床的役割を明確にし、主要複合エンドポイントの有意な減少は見られなかったものの、ベリシグアトが心血管死および全原因死を効果的に減少させることを示しています。これらの結果は、患者の安定度とリスクプロファイルに応じて心不全治療をカスタマイズすることの重要性を強調しています。

今後の研究は、ベリシグアトに対する最適な反応者を予測するバイオマーカーや臨床的特徴を特定し、その死亡リスク低減の機序を解明することに焦点を当てるべきです。臨床実践では、安定したHFrEF患者、特に安定しているにもかかわらず致命的な心血管事象のリスクが続く患者において、ベリシグアトはGDMTの貴重な補助となる可能性があります。

参考文献

Butler J, McMullan CJ, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (VICTOR): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet. Published online August 29, 2025. doi:10.1016/S0140-6736(25)01665-4 IF: 88.5 Q1 B1

Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893.

McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.