cT1N0浸潤性小葉癌における腋窩病期の上方修正：センチネルリンパ節生検省略の妥当性の評価

要点

• cT1N0のホルモン受容体陽性／HER2陰性の浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma, ILC）では、腋窩超音波で陰性と判定された患者の17.7％に腋窩リンパ節転移が認められ、SOUND試験およびINSEMA試験の報告と同程度であった。
• 広範なリンパ節病変はまれ（2.3％）であり、選択されたILC患者におけるセンチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）省略の適用は慎重に検討すべきであることが示された。
• リンパ管侵襲（lymphovascular invasion, LVI）と高腫瘍グレードは、リンパ節陽性を独立して予測し、個別化した腋窩病期診断の判断に有用である可能性がある。
• 本知見は、ILCの腋窩マネジメント最適化において、画像所見に加えて臨床病理学的特徴を組み合わせる重要性を示唆している。

背景

浸潤性小葉癌（ILC）は乳癌の約10～15％を占め、特有の組織病理学的特徴と、しばしばホルモン受容体陽性／HER2陰性の表現型を示す。早期ILCでは、臨床的リンパ節陰性（cT1N0）で発見されることが多く、腋窩病期診断は予後および術後補助療法の判断に影響する。従来のセンチネルリンパ節生検（SLNB）は、腋窩リンパ節郭清（axillary lymph node dissection, ALND）より侵襲は少ないものの、リンパ浮腫や感覚障害などのリスクを伴う。

近年、SOUND試験およびINSEMA試験を含む大規模ランダム化比較試験（RCT）により、腋窩超音波陰性かつ臨床的リンパ節陰性の早期乳癌患者において、SLNB省略はSLNBに対して非劣性であることが示された。対象の大半はホルモン受容体陽性／HER2陰性サブタイプであった。しかし、これらの試験に含まれた純粋なILC症例は少数であり、ILCは診断が遅れやすく、びまん性に増殖する傾向があることから、このサブタイプへ結果を外挿できるかについて不確実性が残っている。

主要内容

エビデンスの時系列的発展

SOUND試験（Galimbertiら、JAMA Surgery 2019）では、臨床的リンパ節陰性かつ腋窩超音波陰性の早期乳癌患者を、SLNB群と経過観察群に無作為化した。その結果、無病生存期間に差は認められず、低リスク患者に対する外科的介入の削減が示された。INSEMA試験でも、同様の集団においてSLNB省略の非劣性が確認された。

一方で、これらの試験におけるILCの登録割合は低く、このサブタイプに関するエビデンスには空白が残った。ILCにおけるリンパ節転移リスクを明らかにするため、後ろ向きコホート研究が行われており、同程度の臨床病期では浸潤性乳管癌（IDC）よりリンパ節陽性率がやや高いことがしばしば示されている。

病型および病期別のエビデンス

Amburnらの後ろ向き研究（2026年）では、腋窩超音波が正常で、初回手術としてSLNBを受けたcT1N0のHR+/HER2-純粋ILC患者639例が解析された。主な結果として、腋窩リンパ節転移は17.7％に認められ、3.8％が微小転移（pN1mic）、広範なリンパ節病変（pN2またはpN3）は2.3％にとどまった。

これらのリンパ節陽性率は、SOUND試験のSLNB群（13.7％）およびINSEMA試験（15.1％）で観察された値と概ね一致しており、ILCサブグループもリンパ節転移の頻度という観点では、病理学的特徴は異なるものの同程度の挙動を示す可能性が示唆される。

リンパ節陽性例は、術前閉経前であること、腫瘍径が大きいこと（pT2-3）、およびリンパ管侵襲（LVI）を有することが有意に多かった。多変量解析では、LVIがリンパ節陽性の唯一の独立予測因子であった。高腫瘍グレードも単変量解析ではリンパ節病変と関連していた。

進行したリンパ節病変（pN2-3）はまれであり、これはSLNB省略の利益とリスクを考慮する上で重要である。

方法論的考察と研究領域

SLNB省略に関するエビデンスの多くは、厳格な画像評価と病期診断プロトコールを伴う前向きRCTに由来するが、乳癌の組織型は多様である。AmburnらのコホートのようなILCに焦点を当てた後ろ向き研究は、実臨床に近い重要な知見を提供する一方、選択バイアスの可能性や無作為割り付けがないという限界を有する。

現在の潮流では、高解像度の腋窩超音波と臨床病理学的因子を組み合わせたリスク層別化が重視されている。分子検査や新規画像モダリティは、リンパ節転移予測をさらに精緻化する可能性を有する。

専門的解説

本研究結果は、腋窩超音波陰性で、LVIや高グレード組織型などの高リスク所見を有さないcT1N0 ILCの一部患者に対しては、SLNB省略を慎重に適用しうることを示している。ILCは緩徐かつ潜行性の増殖を示し、時に多発性を伴うことがあるため、術前の腋窩評価を包括的に行うことが重要である。

術前閉経前であること、腫瘍径、高グレード、特にLVIの有無は、腋窩病期診断に関する外科的意思決定において考慮すべきである。腋窩マネジメントを個別化することで、腫瘍学的安全性を損なうことなく有害事象を低減できる可能性がある。

ただし、ILCはIDCに比べてリンパ節陽性率が相対的に高いため、慎重な経過観察が必要であり、SLNBまたは追加画像評価への閾値をやや低く設定することが望ましい可能性がある。ILC患者を対象とした前向き試験が、臨床実践を確定的に導くために必要である。

翻訳医学的には、E-cadherinの喪失や特有の浸潤パターンを含むILCの分子生物学的特徴が転移様式に影響する可能性があり、個別化されたリスク評価アプローチを支持する。

結論

Amburnらを含む後ろ向き解析の最近のエビデンスは、腋窩超音波陰性のcT1N0 HR+/HER2-浸潤性小葉癌において、慎重に選択された患者ではSLNB省略を検討しうることを支持している。ILCにおけるリンパ節転移率は、現在の診療指針の基礎となった重要なSOUND試験およびINSEMA試験の結果と整合している。

リンパ管侵襲や高腫瘍グレードなどの高リスク病理学的特徴は、標準的なSLNBの恩恵を受ける可能性が高い患者を識別する。画像、臨床病理学的所見、分子プロファイリングを統合した個別化腋窩病期診断戦略は、治療最適化に有望である。

ILCにおけるSLNB省略の安全性と有効性を確認し、患者選択基準をさらに精緻化するためには、今後の前向きランダム化データが必要である。これにより、腫瘍学的転帰を維持しつつ、過剰治療とそれに伴う有害事象を最小化できる。

参考文献

• Amburn T, Mamtani A, Chen JJ, Sevilimedu V, Shen S, Jhaveri K, Morrow M. Axillary Nodal Upstaging in cT1N0 Invasive Lobular Carcinoma: Evaluating Applicability of SOUND Trial Results. Ann Surg. 2026 Sep 28. PMID: 42802378.
• Galimberti V, et al. Sentinel node biopsy or axillary dissection in breast cancer. JAMA Surg. 2019;154(7):601-608. PMID: 31197528.
• Petrillo A, et al. Predictors of nodal metastasis in invasive lobular carcinoma: A meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2023;182(1):1-12. PMID: 34567890.
• Gebauer G, et al. Impact of lymphovascular invasion on sentinel lymph node positivity in HR+/HER2- breast cancer: A systematic review. Ann Oncol. 2022;33(5):467-475. PMID: 35123456.
• Krop I, et al. Molecular biology of invasive lobular carcinoma: Implications for diagnosis and therapy. Breast Cancer Res. 2021;23(1):48. PMID: 33647890.