はじめに
左室駆出率軽度低下心不全（heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF）または左室駆出率保たれた心不全（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）患者において、突然死は依然として主要な死亡原因の一つである。これらの病型では、心臓の駆出率は40％前後またはそれ以上であるにもかかわらず、有意な罹患リスクおよび死亡リスクを伴う。突然死が真に突発的に生じるのか、あるいは臨床的悪化を前兆としているのかを理解することは、患者モニタリングと転帰改善にとって極めて重要である。
FINEARTS-HF試験のこの事後解析は、左室駆出率軽度低下心不全（HFmrEF）または左室駆出率保たれた心不全（HFpEF）患者における死亡様式ごとの、機能状態、患者報告型QOL、バイオマーカー値などの臨床指標の経時的推移を検討することを目的とした。目的は、突然死に至るまでの軌跡を明らかにし、他の死亡様式や生存例に先行する軌跡と比較することであった。
研究デザインと対象
本解析は、Finerenone Trial to Investigate the Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients With Heart Failure（FINEARTS-HF）のデータを用いた。本試験は、国際的なイベント駆動型ランダム化臨床試験である。対象は、症候性心不全、左室駆出率40％以上、およびNew York Heart Association（NYHA）機能分類II～IVの成人患者であり、これは軽度から高度の機能障害を示す。
さらに、患者は心臓への負荷および障害を反映するバイオマーカーであるN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）高値を示していた。登録は2020年9月から2023年1月にかけて行われ、データ解析は2025年12月に完了した。治療群では、選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるfinerenoneとプラセボを比較した。
評価項目と転帰
経時的に追跡された主要指標は、医師評価によるNYHA機能分類、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score（KCCQ-TSS）による患者報告アウトカム、および循環血中NT-proBNP値であった。これらの指標は、高度な統計モデル、具体的には制限付き三次スプラインを用いた線形混合効果モデルで縦断的に解析され、突然死、心不全関連死、その他の心血管死、非心血管死、または生存に分類されるイベント前の傾向と変化が評価された。
結果
本研究には6,001例が含まれ、平均年齢は72歳、54％が男性であった。追跡期間中央値2.7年の間に、215例の突然死が記録された。
重要なことに、突然死の前6か月間では、患者の臨床状態に軽度ながら明確な低下が認められた。医師評価によるNYHA分類は約2.3から2.4へわずかに悪化し、患者報告の健康状態はKCCQ-TSSで約8点低下した。これに対応して、NT-proBNP値は約1,800から2,000 pg/mLへ徐々に上昇した。
これに対し、過去18か月間の生存患者では改善が認められた。NYHA分類はおよそ2.3から2.1へ改善し、KCCQ-TSSスコアは約68から77へ上昇し、NT-proBNP値は約800から650 pg/mLへ低下した。
注目すべきことに、心不全関連死およびその他の心血管死を含む、他の死亡様式の前にも、突然死前と同様、あるいはそれ以上に顕著な臨床的悪化パターンが観察された。これは、突然死の前には悪化が生じるものの、その変化は突然の心臓イベントに特異的ではないことを示唆している。
臨床的意義と解釈
これらの知見は、HFmrEFまたはHFpEF患者における突然死が、前兆なく突然発生するという従来の認識に再考を促すものである。むしろ、多くの症例では、症状の軽度増悪、QOL低下、および心臓バイオマーカー上昇が先行している可能性がある。この緩徐な悪化は、介入の機会を提供しうる。
しかしながら、同様の悪化パターンが他の死亡様式の前にも認められたことから、これらの軌跡が突然死を予測する特異度は限定的である。したがって、機能状態、QOL、バイオマーカーの継続的なモニタリングは依然として重要である一方、臨床医はこれらの指標を突然死の特異的予測因子として解釈する際には慎重であるべきである。
治療背景
本試験で検討されたfinerenoneは、ミネラルコルチコイド受容体を遮断することで、炎症と線維化を抑制し、心リモデリングを改善する。今回の解析は死亡前の軌跡に焦点を当てたが、finerenoneは心不全管理、特に左室駆出率が保たれている、または軽度低下している患者において有益性が確立されている。
臨床状態またはバイオマーカー所見の悪化に応じた継続的なモニタリングと適時の治療調整は、突然死を含む有害転帰を減少させるための重要な戦略であり続ける。
結論
FINEARTS-HF試験のこの事後解析は、HFmrEFまたはHFpEF患者における突然死に至る臨床経過について、新たな知見を提供するものである。突然死は、しばしば症状、QOL、NT-proBNPの段階的悪化を経て生じ、必ずしも突発的に発生するわけではない。これらの変化を認識することは、臨床医によるリスク層別化に役立ち、より積極的な治療介入の指針となりうる。
予測マーカーの特異度をさらに高め、この高リスク集団における突然死予防を目的とした標的戦略を開発するため、さらなる研究が必要である。
試験登録
ClinicalTrials.gov識別子：NCT04435626
参考文献
Lu H, Kosztin A, Claggett BL, et al. Biomarker, Functional Status, and Quality-of-Life Trajectories Before Modes of Death in Heart Failure: Post Hoc Analysis of the FINEARTS-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026 Jun 1;11(6):574-582. PMID: 41903171.