注目ポイント
- en face OCTで計測した中網膜層の高反射異常領域（hyperreflective abnormal areas, HAA）は、既知の臨床因子に加えて、紹介対象糖尿病網膜症（diabetic retinopathy, DR）を有する眼を独立して識別した。
- 中心窩を含む糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema, DME）を伴わない糖尿病眼275眼のコホートにおいて、HAAは紹介対象DRの診断識別能を改善し、AUCが有意に高かった。
- HAAと視機能を脅かすDRとの関連は方向としては正であったが、臨床変数を超える予測精度の有意な向上は認められなかった。
- HAAは、病変特異的ではない微小血管障害を反映している可能性があり、適時の紹介を要する高リスク糖尿病眼を層別化する新たな非侵襲的画像バイオマーカーとなり得る。
研究背景
糖尿病網膜症（diabetic retinopathy, DR）は世界的に視覚障害の主要な原因の一つであり、糖尿病の罹病期間や管理状況に伴って増悪する。紹介対象となるDRおよび視機能を脅かすDRを早期に同定することは、進行と視力喪失を防ぐための適時介入に不可欠である。従来、血糖コントロール、高血圧、糖尿病罹病期間などの全身因子を含む臨床評価に基づいて紹介の判断が行われ、さらに眼底写真やOCTによって黄斑浮腫や増殖性変化の検出が補完されてきた。しかし、網膜構造内、特に中網膜層における微細な微小血管変化は、しばしば従来法で検出可能な臨床所見に先行する。
近年の光干渉断層計（optical coherence tomography, OCT）技術、特にen face imagingの進歩により、網膜微細構造の詳細な可視化と定量化が可能となった。本研究では、内網状層の10μm上方から外網状層の10μm下方までを含む中網膜層においてen face OCTで認められる高反射異常領域（hyperreflective abnormal areas, HAA）の診断的有用性を検討した。これは、中心窩を含むDMEを認めない糖尿病眼における早期微小血管障害の所見を捉えることができるという仮説に基づいている。
研究デザイン
本精度解析には、DR重症度が広範に分布する糖尿病患者185例の275眼を対象としたが、中心窩を含むDMEを有する眼は除外した。中網膜層スラブから得た平均化en face OCT画像上で、HAAを手動で定量化した。HAAは、解析可能な網膜面積に対する割合として表した。
本研究では、紹介対象DRおよび視機能を脅かすDRを判別するために、一般化推定方程式（generalized estimating equation, GEE）を用いたロジスティック回帰モデルを採用した。基本臨床モデルには、年齢、性別、糖尿病罹病期間、ヘモグロビンA1c、ならびに高血圧を組み込んだ。完全モデルには、これらのパラメータに加えてHAAを含めた。モデル性能は、受信者動作特性曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）、内部交差検証、およびキャリブレーション解析を用いて比較した。
主要結果
紹介対象DRの識別において、HAAの追加はモデルの予測性能を有意に改善した。完全モデルのAUCは0.969であり、基本臨床モデル単独の0.865と比較して、統計学的に有意な改善を示した（ΔAUC 0.104、p=0.002）。HAAは紹介対象DRと強い独立関連を示し、HAA面積が0.1%増加するごとのオッズ比（odds ratio, OR）は3.42であった（95%信頼区間, 2.37–7.97）。これらの結果は内部交差検証でも頑健であり、HAAが紹介対象DRの画像バイオマーカーとして信頼性を有することを裏付けた。
視機能を脅かすDRについても、完全モデルはより高い識別能を示した（AUC 0.865 vs. 基本モデル 0.778）が、この改善は統計学的有意差に達しなかった（p=0.126）。HAAが0.1%増加するごとのORは1.23であり、より進行したDR病期との関連は正方向であるものの、比較的弱いことが示唆された。
これらの知見は、HAAが、眼底写真やOCTによる中心網膜厚測定で可視化される病変特異的マーカーとは異なる微小血管障害を反映する、潜在的な構造バイオマーカーであることを示している。
専門的考察
中網膜層における高反射異常領域の検出は、DRのリスク層別化に新たな視点を与える。眼底写真や厚みマップで検出可能な出血、微小動脈瘤、DMEといった従来のマーカーとは異なり、HAAは、標準的画像法では捉えにくいびまん性の微小血管変化や炎症性変化を反映している可能性があり、疾患進行を予告する所見となり得る。
en face OCT上でHAAを手動定量する方法は労力を要するが、将来的な自動化の取り組みに資する高い粒度の空間情報を提供する。今後は、多様な集団での検証、画像プラットフォーム間の再現性評価、ならびに自動人工知能アルゴリズムとの統合を通じた大規模スクリーニング応用の検討が求められる。
限界としては、因果推論を制限する横断研究デザインであること、バイオマーカーの有病率に影響し得る中心窩を含むDMEを除外していること、ならびにサンプルサイズが中等度であることが挙げられる。さらに、視機能を脅かすDRに対する有意差のない改善は、HAAが進行例よりも早期のリスク検出において感度が高い可能性を示唆する。
結論
en face OCTで中網膜層に認められる高反射異常領域は、既知の臨床リスク因子を超えて、紹介対象糖尿病網膜症を有する眼の同定を有意に改善した。本バイオマーカーは診断識別能の向上に有望であり、視機能を脅かす合併症を防ぐための早期紹介判断に寄与し得る。
視機能を脅かすDRとの関連はやや不確実であったものの、HAAは病変非依存的な微小血管構造変化を捉えるため、糖尿病眼疾患におけるリスク層別化の補完的バイオマーカーとして位置づけられる。定量法の洗練、より広範なコホートでの検証、および糖尿病網膜症のスクリーニングとモニタリングへの臨床統合に向けたさらなる研究が望まれる。