注目ポイント
- 黄斑中心窩（fovea）のベースラインOCT病変、すなわち軟性ドルーゼン、網膜下ドルーゼン様沈着物（subretinal drusenoid deposits, SDD）、ドルーゼン性網膜色素上皮剥離（drusenoid pigment epithelial detachment, dPED）、後天性黄斑様病変（acquired vitelliform lesions, AVL）、および不完全な網膜色素上皮および外網膜萎縮（incomplete retinal pigment epithelial and outer retinal atrophy, iRORA）は、中等度加齢黄斑変性（intermediate age-related macular degeneration, iAMD）における完全な網膜色素上皮および外網膜萎縮（complete retinal pigment epithelial and outer retinal atrophy, cRORA）の「中心窩先行」発症と「中心窩外先行」発症をそれぞれ異なる形で予測する。
- 網膜下ドルーゼン様沈着物（SDD）と軟性ドルーゼンは主として中心窩外先行の萎縮発症と関連し、一方でAVL、iRORA、dPEDは中心窩先行発症とより強く関連する。これは、病変亜型に基づく異なる空間的進展様式を示唆する。
- 一度中心窩外にcRORAが形成されると、中心窩へ波及するまでの時間は病変型によらず概ね同等であり、初発病変の特徴にかかわらず、萎縮進展には共通の局面が存在することを示している。
- 中心窩における高反射点（hyperreflective foci, HRF）の存在は、中心窩萎縮への進行を独立して加速予測し、リスク層別化およびモニタリングに有用な強力なバイオマーカーであることを示す。
背景
加齢黄斑変性（age-related macular degeneration, AMD）は、世界的に不可逆的な中心視力低下の主要原因であり、特に高齢者で大きな問題となっている。中等度AMD（iAMD）は、大型ドルーゼンや、進行性の萎縮型あるいは新生血管型病変を来しやすいその他の潜在的変化を特徴とする重要な病期である。完全な網膜色素上皮および外網膜萎縮（cRORA）は、臨床的に有意な地図状萎縮（geographic atrophy, GA）に相当する末期萎縮病変であり、視機能障害に大きく寄与する。cRORAの解剖学的発症時期および空間的パターンを予測しうる初期バイオマーカーを明らかにすることは、適時介入と個別化医療にとって極めて重要であり、特に萎縮進展を標的とする新規のdry AMD治療が台頭する現状では重要性が高い。近年のスペクトラルドメイン光干渉断層計（spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT）の進歩により、網膜微細構造の詳細な可視化が可能となり、萎縮発症に先行する微細なOCT病変や高反射点（HRF）が同定されている。
主要内容
Gagliardiら（2026年）の後ろ向きコホート研究からのエビデンス
この画期的研究では、cRORAへ進行したiAMD患者89例129眼を対象に、平均10.4年の追跡期間にわたる縦断的SD-OCTバックトラッキングを用いて評価した。中心窩領域はEarly Treatment Diabetic Retinopathy Study（ETDRS）指標に基づく中央1 mmサブフィールドとして定義され、ベースラインの中心窩病変として、軟性ドルーゼン、網膜下ドルーゼン様沈着物（SDD）、ドルーゼン性網膜色素上皮剥離（dPED）、後天性黄斑様病変（AVL）、および不完全な網膜色素上皮および外網膜萎縮（iRORA）を解析した。高反射点（HRF）の有無も記録された。
主要結果として、cRORAの発症パターンは中心窩先行（46.5%）と中心窩外先行（53.5%）にほぼ均等に分かれた。統計学的に有意な関連が認められ、SDDと軟性ドルーゼンは中心窩外先行の発症と関連し（それぞれ91%、63%）、一方でAVL、iRORA、dPEDは中心窩先行の発症とより強く関連した（それぞれ70%、70%、59%）。これは、萎縮の進展における病変特異的な空間的傾向を示唆する。さらに、中心窩外先行で発症した眼においては、病変型にかかわらず中心窩へ波及するまでの中央値は1.5～1.8年でほぼ同程度であり、中心窩外cRORAが成立した後には、共通した萎縮拡大相が存在することを示している。
特に、ベースラインでiRORA、dPED、AVLを有する眼では、軟性ドルーゼンと比較して中心窩cRORAまでの時間が有意に短く（time ratio 0.12、0.40、0.50）、より侵襲的な萎縮進行を示した。中心窩HRFの存在は進行の加速を独立して予測し（time ratio 0.66）、萎縮加速のバイオマーカーとしての役割を裏付けた。
補完的なOCT研究・コホートからの支持エビデンス
追加研究でも、色素異常、網膜下ドルーゼン様沈着物（reticular pseudodrusen, RPD；SDDと同義）およびHRFの分布など、OCTで定義されるiAMD所見とその空間的優位性が検証されている。MACUSTAR研究（2023年）では、RPDが上方および耳側黄斑サブフィールドに優位に分布する一方、HRFと大型ドルーゼンはしばしば中心窩に関与することが示され、萎縮発症パターンに関係する病変特異的な空間分布が確認された。
Nassisiら（2021年）のiRORA自然経過に関する後ろ向き研究では、iRORA病変は主として24か月以内にcRORAへ移行し、中心窩外の位置と網膜内HRFが迅速な進行を予測した。これはGagliardiらが同定した危険因子と一致する。
さらに、Sunら（2013年）は、視力低下が中心窩ドルーゼンに他の中心窩病変や上層の局所高反射を伴う場合と相関することを報告しており、SD-OCTで観察されるOCT病変が機能予後において臨床的に重要であることを補強している。
機能的・形態学的相関
Midenaら（2022年）によって示されたように、網膜色素上皮下照射（subretinal pigment epithelium illumination, SRI）や焦点網膜電図（focal electroretinogram, fERG）振幅などの定量的OCT指標は、RORAにおける形態異常および視力と相関する。これらの指標は、構造的病変評価を補完し、iAMDにおける個別化された病勢モニタリングを改善する機能的予後バイオマーカーとなりうる。
専門的考察
iAMDにおけるベースラインのOCT病変型を鑑別することは、萎縮発症の空間的パターンを規定する機序を理解するうえで重要な示唆を与える。SDDおよび軟性ドルーゼンに関連する中心窩外先行の発症傾向は、これらの病変の既知の病理組織学的特性や、脈絡膜および網膜色素上皮機能障害との関係を反映している可能性がある。これに対し、AVL、iRORA、dPEDのように中心窩先行萎縮を予測する病変は、中心窩により直接的な影響を及ぼす局所的な網膜色素上皮の不安定化を示唆する。
HRFが進行加速を独立して予測するという知見は、これらの高反射性要素が、活性化した網膜色素上皮細胞、ミクログリア、または炎症・変性カスケードに関与するマクロファージの集簇である可能性を示す報告と整合する。したがって、中心窩におけるHRFの存在は、活動性の萎縮過程を示唆する所見と解釈される。
臨床的には、これらの知見は、iAMD患者に対するSD-OCTの詳細な表現型評価を強化し、リスク層別化とモニタリング間隔の最適化を図るべきであることを示唆する。病変特異的な予後推定は、補体経路阻害薬や神経保護戦略など、萎縮進展の抑制を目的とする新規治療薬の患者選択をより精緻化しうる。
限界として、本研究は後ろ向きデザインであり、三次医療機関コホートに固有の紹介バイアスが存在する可能性がある。より大規模で多様な集団における前向き検証が必要である。さらに、機能指標およびマルチモーダル画像との統合により、予測アルゴリズムの精度向上が期待される。
結論
iAMDにおけるベースラインの中心窩OCT病変は、中心窩先行型と中心窩外先行型のcRORA発症とそれぞれ異なる関連を示す。さらに、HRFの存在は進行加速を予測することでリスクを層別化する。これらの所見は、病変特異的なリスク評価における詳細なSD-OCT画像の有用性を強調し、臨床監視の指針となるとともに、dry AMDの将来の治療開発に資するものである。