亮点
- 年轻成人累积暴露于致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒在 40 岁后显著预测动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 事件的发生。
- 载脂蛋白 B (apoB)、低密度脂蛋白颗粒 (LDL-P) 和富含甘油三酯的脂蛋白颗粒 (TRL-P) 每个独立地与未来 ASCVD 风险增加相关，调整协变量后的危险比 (HRs) 约为 1.30。
- 18 至 40 岁期间 apoB 暴露通常超过约 75 mg/dL 是 ASCVD 风险显著增加的标志，提示年轻成人潜在的目标血脂阈值。
- 研究结果支持早期生活期血脂管理的重要性，以预防长期心血管疾病，强调累积负担而非单次时间点的血脂测量。
背景
动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。数十年的流行病学和临床研究表明，致动脉粥样硬化脂蛋白，特别是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和相关的载脂蛋白 B 含有的颗粒，是动脉粥样硬化的中心因果驱动因素。然而，传统上，血脂评估和干预主要集中在中老年人群，对年轻成人群体中血脂暴露的影响关注较少。
最近的研究表明，成年早期是一个关键窗口，在此期间累积暴露于致动脉粥样硬化脂蛋白决定了随后 ASCVD 的发展轨迹。长时间内致动脉粥样硬化颗粒的负担不仅影响动脉粥样硬化斑块的存在，还影响其进展和易损性，强调了使用纵向队列数据表征这些关系的必要性。
冠状动脉风险发展在年轻成人 (CARDIA) 研究提供了宝贵的资源，从成年早期开始连续测量 22 年内的脂蛋白颗粒浓度和载脂蛋白 B (apoB)。Zheutlin 等人 (2025) 利用 CARDIA 数据量化 apoB、LDL-P 和富含甘油三酯的脂蛋白颗粒 (TRL-P) 的累积暴露及其与 40 岁后发生 ASCVD 的关联，旨在确定预示未来疾病的有意义的暴露阈值。
主要内容
致动脉粥样硬化脂蛋白与发生 ASCVD 的纵向关系
CARDIA 队列招募了 4366 名 18 至 40 岁的参与者，平均随访 19.3 年，以确定 40 岁后发生的 ASCVD 事件，包括心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建。在 18 至 40 岁的 22 年暴露期内，apoB、LDL-P 和 TRL-P 的连续测量值被汇总，以得出累积和“通常”（每年平均）暴露指标。
分析显示，累积 apoB、LDL-P 和 TRL-P 每增加 1 个标准差 (SD)，40 岁后发生 ASCVD 事件的未调整危险比分别为 1.53、1.54 和 1.48。调整相关协变量（包括人口统计学因素、生活方式行为和临床风险标记）后，这些关联仍然具有统计学意义，危险比约为 1.30，突显了除传统风险因素之外的独立关系。
这些数据确认，年轻成人期累积的致动脉粥样硬化脂蛋白负担对数十年后的 ASCVD 风险有重要意义，从而提高了早期血脂监测和控制的临床重要性。
关键脂蛋白阈值的界定及其临床意义
该研究的关键发现之一是确定了 apoB 浓度阈值约为 75 mg/dL，这是 ASCVD 危险比显著上升的点。这一发现特别有助于临床指南，其中 apoB 被认为是比单独的 LDL-C 更优的动脉粥样硬化风险标志物，因为它直接代表了致动脉粥样硬化颗粒的数量。
在整个年轻成人期保持 apoB 水平低于这一阈值可能是一个可实现的目标，以维持低终身 ASCVD 风险。这标志着从传统方法主要关注老年人群的 LDL-C 目标的重大转变，并强调了长时间暴露于致动脉粥样硬化颗粒造成的累积损害。
此外，富含甘油三酯的脂蛋白 (TRL-P) 表现出类似的关联，强调了它们的贡献作用，可能是通过残余胆固醇和相关的炎症效应介导的。这扩展了 LDL 中心策略之外的更广泛的血脂管理范式。
在更广泛文献中的定位
先前的研究已经证明了 apoB 和 LDL 颗粒测量值对心血管事件的预测价值；然而，很少有研究纵向量化从成年早期开始的累积暴露。荟萃分析（例如，Moran 等人，2022；新兴风险因素合作组，2018）和孟德尔随机化研究证实 apoB 是动脉粥样硬化的因果因素。
基于 CARDIA 的研究结果与累积暴露于致动脉粥样硬化脂蛋白的生命历程至关重要的范式一致。例如，年轻的芬兰人研究（Juonala 等人，2013）同样显示了早期生活期血脂水平与颈动脉内膜中层厚度（亚临床动脉粥样硬化的替代指标）之间的相关性。
随机对照试验 (RCTs) 一致证明了降脂疗法（如他汀类药物、PCSK9 抑制剂）在二级和一级预防中的益处，但是否在年轻成人中启动治疗仍存在争议。这些纵向观察数据为早期干预提供了理由，特别是对于 apoB 或脂蛋白颗粒浓度升高的个体，可能在传统工具（如弗雷明汉风险评分）之外改进风险分层。
专家评论
Zheutlin 等人的研究为不断发展的脂质生物学和心血管风险积累理解贡献了关键的一环。通过关注年轻成人累积而非单次时间点的测量，它突出了“脂蛋白负担”的概念，类似于吸烟中的包年数及其对疾病风险的影响。
2019 年欧洲心脏病学会 (ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会 (EAS) 和 2018 年美国心脏协会 (AHA)/美国心脏病学院 (ACC) 胆固醇指南越来越认识到 apoB 是一个关键标志物，并建议在高甘油三酯血症或代谢综合征患者中使用。然而，由于缺乏前瞻性数据，基于 apoB 的筛查在无症状年轻成人中的效用受到限制——这项研究开始填补这一空白。
尽管如此，某些局限性值得讨论。观察性质限制了因果推断，尽管与遗传和机制数据的一致性加强了 apoB 因果性的论据。CARDIA 队列的人口统计学多样性增强了普遍性，但可能存在残留混杂因素。此外，颗粒测量技术（用于 LDL-P 和 TRL-P 的核磁共振光谱）的可用性和标准化可能限制了一些环境下的立即临床应用。
机制上，含 apoB 的脂蛋白，特别是 LDL-P 和残余 TRL-P，穿透动脉内皮，引发炎症、泡沫细胞形成和斑块演变。在形成期持续升高的颗粒浓度可能促进累积的内皮损伤和斑块负担，强化了早期血脂控制的概念。
临床上，这些发现鼓励医生考虑血脂管理的生命历程方法。将 apoB 测量纳入年轻成人风险评估中，可以识别出适合早期进行生活方式改变或药物治疗的高危个体。需要实施研究和大规模试验来检验早期降脂干预对长期结果的影响。
结论
年轻成人期累积暴露于致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒——apoB、LDL-P 和 TRL-P——显著增加了 40 岁后发生 ASCVD 事件的风险。通常 apoB 暴露阈值约为 75 mg/dL 标志着未来风险增加，提示了一个潜在的干预目标，以维持低终身心血管风险。这些发现倡导对年轻成人进行早期血脂筛查和潜在的风险缓解策略，以改变动脉粥样硬化的自然史。
未来的研究应集中在针对 apoB 升高的年轻成人的临床试验、早期筛查的成本效益以及早期降脂干预的长期安全性上。将基于颗粒的脂质指标整合到常规心血管风险评估中有望精炼预防范式，改善结果并减少全球 ASCVD 负担。
参考文献
- Zheutlin AR, Handoo F, Luebbe S, Ning H, Sniderman A, Stone NJ, Otvos JD, Jacobs DR Jr, Allen N, Kohli-Lynch CN, Lloyd-Jones DM, Wilkins JT. Cumulative exposure to atherogenic lipoprotein particles in young adults and subsequent incident atherosclerotic cardiovascular disease. Eur Heart J. 2025 Nov 3;46(41):4302-4312. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf472. PMID: 40613415.
- Juonala M, Kahonen M, Laitinen T, et al. Childhood levels of serum lipids and predicting carotid artery intima-media thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Circulation. 2013;128(10):1130-1139. PMID: 23704198.
- Moran AE, Forouzanfar MH, Roth GA, et al. The global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990-2019: update from the Global Burden of Disease Study. J Am Coll Cardiol. 2022;79(9):1035-1057. PMID: 34954142.
- Emerging Risk Factors Collaboration et al. Apolipoprotein B, risk of cardiovascular events, and the role of LDL cholesterol. Lancet. 2018;391(10117):1946-1957. PMID: 29528106.
- Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2018 ACC/AHA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):e285-e350. PMID: 31802428.