亮点
– VT3989是首个口服TEAD棕榈酰化抑制剂，在首次人体1/2期研究中评估了其在难治性实体瘤中的效果，特别关注间皮瘤。
– 在135名间皮瘤患者中（包括剂量递增和扩展队列），临床优化剂量下的客观缓解率（ORR）为26–32%（疾病控制率为86%，中位无进展生存期为10个月，这是中期亚组的数据）。
– 安全性主要为1–2级；值得注意的类别相关事件包括尿白蛋白与肌酐比值（UACR）增加、可逆性蛋白尿、周围水肿和疲劳。在通过剂量调整管理时，未发现肾功能损害的证据。
背景：临床需求和生物学原理
恶性胸膜间皮瘤是一种侵袭性肿瘤，有效的系统治疗选择有限，预后较差。Hippo通路成分（例如NF2、LATS1/2）或上游调节因子的频繁改变导致YAP/TAZ转录共激活因子的持续激活，这些共激活因子与TEAD家族转录因子合作，驱动包括增殖、存活和基质重塑在内的致癌程序。由于YAP/TEAD驱动的转录缺乏传统的酶口袋，直接靶向一直很困难。TEAD棕榈酰化抑制剂是一种新兴策略，通过破坏TEAD功能及其与YAP的相互作用来阻断YAP–TEAD转录活性，从而抑制失调的Hippo通路的转录输出。在人类中证明有意义的抗肿瘤活性将为此方法提供关键的转化概念验证，并为依赖Hippo–YAP信号传导的肿瘤（尤其是间皮瘤）创造新的治疗途径。
研究设计
这是一项首次人体1/2期、开放标签研究，评估VT3989（一种口服TEAD棕榈酰化抑制剂）在难治性实体瘤患者中的效果，特别关注间皮瘤。报告涵盖了正在进行项目中的剂量递增和中期扩展队列结果。总体上，172名患者接受了治疗，其中85名在剂量递增队列，87名在扩展队列；135名患者患有间皮瘤。
报告的关键要素包括安全性、耐受性、TEAD棕榈酰化抑制的药理学原理以及间皮瘤队列在临床优化剂量下的抗肿瘤活性（总缓解率、疾病控制率、无进展生存期）。试验标识符为ClinicalTrials.gov NCT04665206。
关键发现：疗效
VT3989在临床优化剂量下治疗的间皮瘤患者中产生了具有临床意义的抗肿瘤活性。
– 总缓解率（ORR）：在47名接受临床优化剂量治疗的间皮瘤患者中，ORR为26%。
– 当分析结合了临床优化剂量和预先指定的尿白蛋白与肌酐比值（UACR）阈值以指导剂量调整时，22名间皮瘤患者的中期亚组显示ORR为32%，疾病控制率（DCR）为86%，中位无进展生存期（PFS）为10个月。
这些缓解率在难治性间皮瘤人群中尤为显著，代表了首个报道的临床概念验证，即药物TEAD抑制可以在人类中产生客观的肿瘤反应。
关键发现：安全性和耐受性
VT3989通常耐受良好。观察到的不良事件主要为1–2级，包括尿白蛋白与肌酐比值（UACR）增加、蛋白尿、周围水肿和疲劳。重要的是，蛋白尿事件在剂量调整后可逆，且在报告的队列中未导致临床上有意义的肾功能损害。
研究者报告称，监测UACR和协议定义的剂量调整阈值是有效的风险管理策略。报告中未描述不寻常的脱靶毒性；完整的安全性表格和更长时间的随访将需要进一步表征较少见或迟发事件。
解读和临床意义
这些结果标志着一个里程碑：VT3989提供了首个人类证据，表明可以通过药物靶向Hippo–YAP–TEAD轴，并在YAP激活已知为驱动因素的疾病中产生抗肿瘤活性，同时具有可接受的安全性。在难治性间皮瘤中，ORR在26–32%范围内，中位PFS约为10个月的中期队列数据令人鼓舞，因为这种疾病的治疗选择和缓解率有限。
可逆性蛋白尿和UACR信号似乎是类别相关的，且通过主动监测和剂量调整可以管理。这一早期数据集中未出现肾功能下降的情况令人放心，但需要在更大规模和更长时间的研究中确认。
专家评论：优势、局限性和实际考虑
优势：
- 生物学驱动的药物开发：VT3989直接靶向间皮瘤和其他癌症中经过机制验证的中心转录轴。
- 有意义的单药活性：在难治性人群中观察到的客观缓解和疾病控制对于首次人体靶向药物（针对以前难以靶向的蛋白质-蛋白质相互作用）来说尤为显著。
- 可管理的安全性，有明确的监测参数（UACR）和可逆毒性。
局限性和待解决的问题：
- 中期和非预先指定的分析：最有利的响应数据来自非预先指定的中期扩展亚组，因此需要在预先指定的队列或随机对照试验中进行验证。
- 患者选择和生物标志物：报告未提供基因组改变（例如NF2、LATS1/2或其他Hippo通路异常）或YAP/TEAD转录特征与响应的相关详细数据。前瞻性生物标志物开发对于识别最有可能受益的患者和理解敏感性和耐药机制至关重要。
- 长期安全性和罕见毒性：首次人体数据仅提供了一个早期的安全性窗口。肾相关信号需要长期监测和机制研究。
- 间皮瘤以外的通用性：尽管Hippo通路激活发生在多种肿瘤类型中，但在其他组织学中的临床活性需要在适当规模的队列中确认。
临床医生和试验者的实际考虑：
- 应在试验和临床使用早期实施UACR监测，明确剂量中断/减少和重新挑战的阈值。
- 将全面的基因组谱型和转录特征整合到未来的VT3989研究中，有助于确定预测性生物标志物和合理的联合伙伴。
- 联合策略：存在生物学理由将TEAD抑制与化疗、抗血管生成剂或免疫疗法联合使用——例如，YAP驱动的程序可以影响肿瘤微环境和免疫逃逸——但安全性和顺序必须在早期联合试验中建立。
未来研究的意义
关键的下一步包括带有生物标志物富集设计的预先指定扩展队列、比较VT3989与标准疗法或将其纳入联合方案的随机研究，以及映射靶向药效学和获得性耐药机制的转化研究。纵向监测肾生物标志物和标准化UACR管理算法应嵌入进一步的发展中。
结论
VT3989的1/2期数据代表了一个重要的早期进展：首次直接药物抑制TEAD棕榈酰化在由Hippo–YAP信号驱动的人类癌症（特别是间皮瘤）中产生了客观反应。以可逆性蛋白尿和轻微全身毒性为主的安全性可通过标准化监测管理。在更大规模、预先指定的队列中确认疗效、开发预测性生物标志物和探索合理组合将决定TEAD靶向治疗的长期临床影响。
监管和试验信息
VT3989已获得美国食品药品监督管理局授予的孤儿药资格认定和快速通道资格认定，用于治疗间皮瘤。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04665206。
参考文献
1. Yap TA, Kwiatkowski DJ, Dagogo-Jack I, Offin M, Zauderer MG, Kratzke R, Desai J, Body A, Millward M, Tolcher AW, Raghav KPS, Thurston A, Post L, Dorr FA, Tang TT, Li Y, Sharma N, Kindler HL. YAP/TEAD抑制剂VT3989在实体瘤中的应用：1/2期试验。Nat Med. 2025年10月19日。doi: 10.1038/s41591-025-04029-3。Epub提前出版。PMID: 41111090。
2. ClinicalTrials.gov. NCT04665206. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04665206（访问日期：2025年）。
资金来源
资金来源和赞助商信息详见主要手稿（Yap等，Nat Med 2025）。