亮点
– Vorasidenib 是一种口服脑穿透性 IDH1/2 抑制剂，在 2 级 IDH 突变弥漫性胶质瘤患者中显著改善了无进展生存期（PFS）和下次干预的时间。
– Vorasidenib 显著降低了每 6 个月的体积肿瘤生长率（平均为 -1.3% 对比安慰剂组的 14.4%），并且与较少的癫痫发作相关（每人年 18.2 次对比 51.2 次）。
– 与健康相关的生活质量（FACT-Br）和多个神经认知功能领域得到了保持；未观察到与治疗相关的死亡。肝酶升高和癫痫是 Vorasidenib 最常见的 ≥3 级不良事件。
背景：临床背景和未满足的需求
含有异柠檬酸脱氢酶 1 或 2（IDH1/2）突变的弥漫性 2 级胶质瘤是一组生物学上独特的低级别胶质瘤亚群，通常影响年轻成人，并且经常表现为癫痫发作。IDH 突变通过产生致癌代谢物 D-2-羟基戊二酸（2-HG）驱动肿瘤生物学，产生表观遗传和代谢变化，促进肿瘤发生。
IDH 突变 2 级胶质瘤在初次手术后的管理范围从早期辅助放疗和/或化疗到主动监测（“观察等待”），具体取决于风险因素和患者偏好。放疗和替莫唑胺可以改善疾病控制，但存在晚期神经认知功能下降和其他毒性的风险。因此，有效、脑穿透性的靶向疗法可以在延迟或避免早期细胞毒性治疗的同时保持认知和生活质量，从而解决一个有意义的未满足需求。
研究设计（INDIGO 试验）
INDIGO（NCT04164901）是一项全球性的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验，在北美、欧洲、以色列、日本和其他地区的 92 个地点进行。符合条件的患者年龄 ≥12 岁，具有残留或复发的 WHO 2 级弥漫性胶质瘤并携带 IDH1 或 IDH2 突变，Karnofsky 生活状态评分 ≥80，至少接受过一次手术，且之前没有接受过胶质瘤的放疗或化疗。
参与者以 1:1 的比例随机分配至每日口服 Vorasidenib 40 mg 或匹配的安慰剂，连续 28 天为一个周期，直至疾病进展或不可接受的毒性。试验根据局部确定的 1p/19q 共缺失状态和基线肿瘤大小进行分层随机化。
主要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）。关键次要和预设终点包括下次干预的时间、每 6 个月的体积肿瘤生长率、与健康相关的生活质量（FACT-Br）、神经认知功能（一系列认知表现测试）和自我报告的癫痫活动。疗效分析使用全分析集（所有随机化的患者）；安全性分析包括所有接受至少一剂药物的患者。
主要发现
人群和随访
从 2020 年 1 月 9 日到 2022 年 2 月 22 日，331 名患者被随机分配至 Vorasidenib 组（n=168）或安慰剂组（n=163）。报告分析时的中位随访时间为 20.1 个月（四分位距 15.9–23.8）。队列主要为成人（≥12 岁符合条件），其中 56% 为男性，78% 为白人。
主要和关键次要终点
在第二次中期分析和额外约 6 个月的盲态随访（截至 2023 年 3 月 7 日揭盲）后，Vorasidenib 在 PFS 和下次干预的时间方面继续显示出显著获益。Vorasidenib 组的中位 PFS 尚未达到，而安慰剂组为 11.4 个月（95% CI 11.1–13.9）（风险比 [HR] 0.35，95% CI 0.25–0.49）。Vorasidenib 组的下次干预时间也显著推迟（中位数无法估算），而安慰剂组为 20.1 个月（95% CI 17.5–27.1）（HR 0.25，95% CI 0.16–0.40）。
这些效应量代表了放射学进展风险和需要额外细胞毒性或放疗干预的风险在术后、治疗初治人群中得到了显著降低。
肿瘤生长率
一项基于影像学的预设分析显示，每 6 个月的体积肿瘤生长率（百分比变化）在 Vorasidenib 组的平均变化为 -1.3%（95% CI -3.2 至 0.7），而在安慰剂组为 +14.4%（95% CI 12.0 至 16.8），绝对差异为 15.9%（95% CI 12.6–19.3）。这种体积扩张的定量减少证实了 PFS 结果，并表明 IDH 抑制导致的肿瘤进展生物减速。
癫痫控制
癫痫发作是低级别胶质瘤常见的初始和持续症状，在 Vorasidenib 组中减少：每人年 18.2 次（95% CI 8.4–39.5）对比安慰剂组的 51.2 次（95% CI 22.9–114.8）。这种临床上有意义的癫痫负担减少是一个重要的患者中心结果，考虑到癫痫的发病率及其对生活质量的不利影响，这在许多患者的治疗决策中起着重要作用。
与健康相关的生活质量和神经认知功能
FACT-Br 总得分在基线时较高，并在整个治疗期间两组之间保持相当（基线平均值 158.2 对 158.8；治疗结束时 154.2 对 153.2，Vorasidenib 组对比安慰剂组）。预设的神经认知评估显示，从基线到治疗结束，两组在语言学习、执行功能、注意力、工作记忆和心理运动功能等领域的得分没有差异。
在疾病控制的同时保持生活质量和神经认知功能在考虑可能导致晚期认知功能下降（特别是放疗）的替代方案时具有重要的临床意义，尤其是在通常较年轻的患者群体中。
安全性
≥3 级治疗出现的不良事件（TEAEs）在 Vorasidenib 组中更常见于几种肝酶异常：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生在 17 名（10%）Vorasidenib 组患者中，而安慰剂组为 2 名（1%）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生在 8 名（5%）Vorasidenib 组患者中，而安慰剂组为 0 名；γ-谷氨酰转移酶升高发生在 5 名（3%）Vorasidenib 组患者中，而安慰剂组为 2 名（1%）。作为 ≥3 级 TEAEs 的癫痫发作在 Vorasidenib 组中有 7 名（4%），而在安慰剂组中有 5 名（3%）。严重 TEAEs 发生在 20 名（12%）接受 Vorasidenib 治疗的患者中，而安慰剂组为 10 名（6%）；最常见的严重事件是癫痫发作。未发生与治疗相关的死亡。
总体而言，Vorasidenib 与肝生化毒性相关，需要监测和管理，但在该数据集中没有导致治疗相关死亡。
专家评论和解读
INDIGO 提供了迄今为止最有力的随机证据，证明选择性、脑穿透性 IDH 抑制剂可以改变 IDH 突变 2 级胶质瘤的自然病程。PFS 的大幅改善、体积生长率的重大减少、癫痫发作次数减少以及生活质量/神经认知功能的保持支持了一种策略，即 Vorasidenib 可以提供给已接受手术且不需要立即放疗或化疗的患者。
生物学合理性很强：IDH 突变产生 2-HG，改变表观遗传调控，促进肿瘤允许状态；抑制突变的 IDH 酶可降低 2-HG 水平，并在临床前模型中减少致癌信号传导。Vorasidenib 特别开发用于中枢神经系统穿透，解决了某些早期 IDH 抑制剂脑可用性差的关键限制。
临床相关性
对于这一人群，下次干预的时间尤其有意义，因为推迟放疗和烷化化疗可以延缓治疗相关的认知功能下降、继发性恶性肿瘤风险和累积毒性。对于一些患者，即使没有明显的放射学缩小，减少癫痫发作频率本身也可能成为治疗的理由。
局限性和开放问题
关键局限性包括中位随访时间约为 20 个月，总生存数据不成熟；尚不清楚 PFS 延长是否会转化为 OS 获益或长期功能获益。试验人群排除了之前接受过放疗或化疗的患者，并且基线表现状态相对较高，这可能限制了其在老年、虚弱或重度治疗的患者中的推广性。
需要更长时间的随访来定义反应的持久性、晚期毒性（包括肝和神经并发症）、IDH 抑制的耐药机制以及与后续放疗或化疗的潜在相互作用。成本、可及性和监管决定也将影响其在临床实践中的采用。
临床医生的实际考虑
对于已切除 IDH 突变 2 级胶质瘤且适合观察的患者，Vorasidenib 提供了一种靶向系统性选择，可以减缓放射学进展、减少癫痫发作，同时保持认知和生活质量。共享决策应权衡获益与定期肝监测的需要、严重 TEAEs 的可能性以及缺乏成熟的 OS 数据。
临床医生应确认 IDH 突变状态（分子检测），并讨论 INDIGO 人群特别包括未接受过放疗或化疗的患者；使用 Vorasidenib 时的安全监测应遵循试验协议（包括肝功能检查）。
结论和研究重点
INDIGO 试验证明，Vorasidenib 在术后 2 级 IDH1/2 突变弥漫性胶质瘤患者中提供了临床上有意义的肿瘤生长减缓、PFS 延长、下次干预时间延长和癫痫发作负担减少，而不损害生活质量和神经认知功能。这些数据支持 Vorasidenib 作为希望推迟放疗或化疗的患者的治疗选择。
重要下一步包括更长时间的随访以评估总生存期和神经认知结局，研究更广泛或更多样化的临床人群，探索组合策略（例如，与放疗/化疗的序列治疗），以及转化研究以表征耐药机制和预测持久获益的生物标志物。
资助和试验注册
INDIGO 试验由 Servier 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04164901。
精选参考文献
1. Cloughesy TF, van den Bent MJ, Touat M, et al.; INDIGO 试验调查员. Vorasidenib 治疗 IDH1 突变或 IDH2 突变低级别胶质瘤（INDIGO）：随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验的次要和探索性终点。Lancet Oncol. 2025 年 10 月 29 日：S1470-2045(25)00472-3. doi:10.1016/S1470-2045(25)00472-3. PMID: 41175888。
2. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. 2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类：概要。Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–1251. doi:10.1093/neuonc/noab106。
3. Dang L, White DW, Gross S, et al. 癌症相关 IDH1 突变产生 2-羟基戊二酸。Nature. 2009;462(7274):739–744. doi:10.1038/nature08617。
文章来源和作者
本文由独立医学作家编写，综合了 INDIGO 试验出版物和相关文献，为临床医生提供了对试验结果的平衡解读和临床实施的实际考虑。