推进静脉血栓栓塞症预测：大规模血浆蛋白质组学和孟德尔随机化的见解

亮点

• 一项多队列的大规模研究确定了23种与发生静脉血栓栓塞症（VTE）相关的血浆蛋白，其中15种此前未被发现与该病的病理生理相关。
• 关键的新标志物包括TIMD4、TIMP4、胱抑素C（Cystatin-C）和转胶原蛋白（Transgelin），代表了细胞外基质调节、免疫和血管衰老等生物途径。
• 孟德尔随机化（MR）提供了TIMD4在VTE风险中具有因果作用的显著证据，并对TIMP4和胱抑素C具有提示性证据。
• 结合适配子（SomaScan）和抗体（Olink）蛋白质组学平台增强了这些发现在不同人群中的稳健性。

背景

静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），仍然是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。尽管几十年来对Virchow三联征——淤滞、内皮损伤和高凝状态进行了大量研究，但许多VTE病例的潜在病因仍不清楚。传统的危险因素和已知的生物标志物，如D-二聚体和因子VIII，主要反映凝血级联反应的激活，而非血栓形成的上游生物学驱动因素。

对于能够提高VTE风险分层精度并提供其复杂病理生理机制见解的新生物标志物存在关键的未满足需求。高通量蛋白质组学的最新进展为同时扫描数千种循环蛋白质提供了前所未有的机会，有助于发现涉及血栓炎症和血管健康的非传统途径。这篇综述分析了Tang等人（2026年）最近的一项具有里程碑意义的研究，该研究利用这些技术重新定义了VTE的蛋白质组学景观。

主要内容

研究设计和方法严谨性

该研究采用了一个复杂的多阶段发现和复制设计。发现阶段使用了四个纵向队列：社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究、心血管健康研究（CHS）、多民族动脉粥样硬化研究（MESA）和特罗姆斯达格健康（HUNT）研究。这项荟萃分析包括超过20,000名参与者和1,371例非癌症VTE事件，随访时间长达29年。

主要分析工具是SomaScan平台，该平台使用适配子技术测量大约5,000至7,000种蛋白质。为了确保研究结果的可靠性，研究人员使用英国生物银行（UKB）研究进行了外部复制，该研究采用了Olink蛋白质组学平台（邻近延伸测定）。这种跨平台验证非常重要，因为它最大限度地减少了平台特定伪影的可能性，并强化了所识别标记物的生物学有效性。

新兴的VTE蛋白质组：新靶点

荟萃分析确定了23种与VTE发生相关的蛋白质，假发现率（FDR）调整后的P值小于0.05。重要的是，这23种蛋白质中有15种此前未被文献报道与VTE相关。最显著的发现包括：

• TIMP4（金属蛋白酶抑制剂4）：细胞外基质（ECM）的关键调节因子。其参与表明静脉壁或瓣膜的结构变化可能在VTE中发挥比先前认识更重要的作用。
• TIMD4（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白4）：参与免疫和凋亡细胞的吞噬。这表明免疫清除机制与血栓形成的启动有关。
• CST3（胱抑素C）：传统上是肾功能的标志物，其在各队列中的持续关联表明它可能反映了与VTE相关的全身炎症或血管老化。
• 转胶原蛋白和SVEP1：与血管平滑肌细胞功能和细胞粘附相关的蛋白质，突显了血管壁微环境的重要性。

通过孟德尔随机化确定因果关系

这项研究的一个突出特点是使用孟德尔随机化（MR）区分因果蛋白质和简单的疾病生物标志物。对15种新蛋白质的MR分析提供了显著证据，表明TIMD4可能在VTE中起因果作用。有趣的是，TIMP4和TIMD4在MR分析中的关联方向与纵向蛋白质组学分析的结果相反。这种差异通常表明存在补偿性生物学机制或复杂的反馈回路；例如，一种蛋白质可能作为对发展中的病理的保护性反应在血浆中增加，即使其基因预测水平表明逆向的风险关系。

超越凝血的生物学途径

所识别的蛋白质汇聚在几个主题上，扩展了对VTE的传统理解：

1. 细胞外基质（ECM）重塑：蛋白酶及其抑制剂（如TIMP4）调节血管的结构完整性。这种平衡的破坏可能导致个体出现静脉淤滞或内皮功能障碍。
2. 免疫-血管相互作用：如TIMD4等蛋白质的存在强调了“血栓炎症”的概念，即免疫系统和凝血级联反应密不可分。
3. 血管衰老：几种标志物与细胞水平的衰老相关，表明VTE风险与静脉的生物学“年龄”有关，而不仅仅是实际年龄。

专家评论

这项研究在心血管蛋白质组学方面取得了重大进展。从临床角度来看，从发现到在英国生物银行进行外部复制特别令人信服。16种可用蛋白质中有11种在不同的技术（SomaScan与Olink）和不同的人群中得到了复制，这为这些标志物提供了高度的信心。

然而，仍有一些需要注意的问题。首先，虽然这些蛋白质可以改善风险预测，但它们立即整合到临床实践需要开发标准化且成本效益高的检测方法。其次，TIMD4和TIMP4在MR结果中的方向性差异需要在临床前模型中进一步进行机制研究。这些蛋白质的循环水平可能在VTE事件发生之前由亚临床疾病调节。

此外，关注非癌症VTE是识别基础生物学驱动因素的优势，但这意味着这些结果可能不完全适用于由不同的黏蛋白介导和组织因子丰富的途径驱动的癌症相关血栓形成。未来的研究应调查这23种蛋白质是否可以提高Caprini或Padua等临床风险评分的性能。

结论

新型血浆蛋白质组学标志物如TIMD4、TIMP4和胱抑素C的发现为静脉血栓栓塞症提供了一个转变性的视角，将其视为不仅是一种血液凝固疾病，而且是血管健康、免疫和基质调节的疾病。这些发现提供了潜在的新治疗靶点和更精细的风险分层工具。随着我们朝着精准医疗的方向迈进，将这些蛋白质组学特征整合到常规临床评估中可能会显著减少全球VTE的负担。

参考文献

• Tang W, Li A, Austin TR, et al. Novel Plasma Proteomic Markers and Risk of Venous Thromboembolism. Circulation. 2026 Mar 17;153(11):810-825. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074493. PMID: 41693575.
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