血浆蛋白质组学揭示VEGFR1为心源性休克的高精度预后生物标志物

亮点

• 高通量血浆蛋白质组筛选发现，血管内皮生长因子受体1 (VEGFR1) 在急性心肌梗死相关的心源性休克 (AMICS) 患者中显著升高。
• CULPRIT-SHOCK队列 (n=421) 的验证结果显示，非幸存者的VEGFR1水平显著高于幸存者 (6.8 vs. 3.8 ng/L)。
• 即使在调整了简化急性生理学评分II (SAPS II) 和血清乳酸水平后，VEGFR1仍然是180天死亡率的独立预测因子。
• 纵向分析显示，非幸存者在整个治疗的前五天内VEGFR1水平持续升高。

背景：心源性休克的未满足需求

心源性休克 (CS) 仍是急性心肌梗死 (AMI) 患者住院死亡的主要原因。尽管早期再灌注和机械循环支持 (MCS) 技术的广泛应用，死亡率仍维持在40%至50%左右。管理AMICS的主要挑战之一是患者群体的异质性和缺乏高度特异性的生物标志物，用于风险分层和治疗监测。

虽然传统的标志物如血清乳酸和简化急性生理学评分II (SAPS II) 广泛使用，但它们通常反映的是已经发生的器官损伤，而不是休克状态的根本病理生理机制。临床上迫切需要新的生物标志物，以更早地识别高风险患者，可能指导更积极的干预或选择特定的机械支持策略。在此背景下，Jung等人的研究利用现代邻近延伸测定 (PEA) 技术绘制血浆蛋白质组，以识别新的预后信号。

研究设计：从发现到验证

研究人员采用了一个稳健的三阶段方法来识别和验证AMICS中的预后生物标志物。

发现阶段

探索队列包括17名患者：9名无休克的AMI患者和8名AMICS患者。使用Olink Explore平台，该平台利用PEA技术，团队分析了2942种蛋白质。这种高通量筛选成功分析了2925种蛋白质，发现VEGFR1（也称为Flt1）在休克组中的水平显著高于非休克组。

验证阶段

为了确认VEGFR1的预后相关性，研究人员利用了CULPRIT-SHOCK试验（罪犯病变PCI与多血管PCI在心源性休克中的比较）的验证队列。该队列包括421名AMICS患者。验证的主要终点是180天生存率。这个大型、定义明确的临床试验人群提供了必要的统计能力，以评估生物标志物的独立预后价值。

纵向阶段

第三个独立队列包括50名患者（29名幸存者和21名非幸存者，在30天内），在不同时间点（第0天、第1天和第5天）进行分析。这使研究人员能够观察VEGFR1水平的动态变化及其与重症监护第一周临床结果的相关性。

主要发现：VEGFR1作为死亡率的强预测因子

验证研究的结果令人瞩目。在CULPRIT-SHOCK队列中，非幸存者的血浆VEGFR1水平明显高于幸存者（中位数6.8 ng/L vs. 3.8 ng/L；P < 0.001）。

独立预后能力

通过Cox回归分析，VEGFR1被证明与180天死亡风险独立相关。即使在调整了SAPS II评分（考虑了各种临床和生理变量）后，校正后的危险比 (aHR) 为每增加1 ng/L，风险增加1.06倍（95% CI, 1.03–1.09；P < 0.001）。此外，研究表明，VEGFR1提供了超出血清乳酸水平的增量预后信息，后者目前是评估休克严重程度的金标准生化标志物。

时间动态变化

纵向数据显示，非幸存者的VEGFR1水平不仅在入院时较高，而且在整个休克状态的前五天内持续升高。相比之下，幸存者的VEGFR1水平逐渐下降。这表明VEGFR1可能是持续病理过程的标志，而不仅仅是对初始心脏损伤的短暂反应。

机制见解：为什么是VEGFR1？

血管内皮生长因子受体1 (VEGFR1/Flt1) 是一种酪氨酸激酶受体，可结合VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子 (PlGF)。在心源性休克的背景下，VEGFR1的升高可能与多种病理生理途径有关：

内皮功能障碍和毛细血管渗漏

VEGFR1可以以可溶形式 (sFlt-1) 存在，作为诱饵受体，捕获VEGF并阻止其与信号受体结合。这种VEGF信号传导的破坏可能导致内皮功能障碍、血管通透性增加和毛细血管渗漏，这些都是系统性炎症反应综合征 (SIRS) 的特征，常在晚期心源性休克中见到。

缺氧和心肌应激

VEGFR1的表达由缺氧诱导因子1-α (HIF-1α) 调节。在AMICS中，低心输出量和全身缺氧的组合可能驱动大量VEGFR1进入血液循环。其在非幸存者中的持续存在可能反映了无法解决的全身组织缺氧和内皮应激状态。

专家评论和临床意义

通过无偏见的蛋白质组学方法鉴定VEGFR1为心源性休克管理提供了一块重要的拼图。临床医生长期以来一直困扰于乳酸虽然是有用的，但它是代谢衰竭的晚期标志物。VEGFR1似乎提供了对患者血管和内皮状态的更细致的了解。

风险分层和MCS选择

如果可以在临床环境中快速测量VEGFR1（例如，通过即时检测），它可以帮助更早地做出升级护理的决策。例如，入院时VEGFR1水平极高的患者可能是早期机械循环支持或更密集的血流动力学监测的候选者。

研究局限性

尽管数据强烈，但仍需考虑某些局限性。首先，尽管与死亡率的关联是稳健的，但本研究是观察性的，不能证明VEGFR1水平与死亡之间的因果关系。其次，当前分析集中在AMI相关的休克；这些发现是否适用于其他形式的心源性休克（如急性加重的慢性心力衰竭）仍有待确定。最后，该生物标志物的实际应用需要开发标准化的快速检测方法，以便集成到急诊科和导管室的工作流程中。

结论

Jung等人的研究代表了心源性休克精准医疗方法的重要进展。通过无偏见的蛋白质组学筛选识别VEGFR1，并在大规模CULPRIT-SHOCK队列中验证其为强有力的独立预后生物标志物，研究人员为理解和预测这一高死亡率人群的结局提供了新工具。未来的研究应关注靶向VEGF/VEGFR1通路是否能带来治疗益处，以及如何将这一生物标志物最佳地整合到临床决策支持系统中。

资助和临床试验

CULPRIT-SHOCK试验得到了欧盟第七框架计划 (FP7/2007-2013) 和德国心脏研究基金会的支持。该研究已在ClinicalTrials.gov注册 (NCT01927549)。

参考文献

1. Jung C, Lang A, Duse DA, et al. Plasma Proteome Analysis Identifies Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 as a Prognostic Biomarker in Cardiogenic Shock. Circ Heart Fail. 2025;18(12):e012890.
2. Thiele H, Zeymer U, Neumann FJ, et al. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock. N Engl J Med. 2012;367(14):1287-1296.
3. Thiele H, Akin I, Sandri M, et al. PCI Strategies in Patients with Acute Myocardial Infarction and Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 2017;377(25):2419-2432.
4. Olink Explore 3000 Technical Documentation. Proximity Extension Assay (PEA) Technology for High-Throughput Proteomics.