亮点
- 最初表现为单侧视网膜母细胞瘤的患者中，发生双侧异时性转化的总体概率约为2.2%。
- RB1变异阳性状态是转化最强的预测因子，24个月累计发病率高达24.8%，而变异阴性患者的累计发病率为1.6%。
- 诊断年龄起关键作用；在9个月后确诊的变异阳性患者几乎不存在双侧转化的风险。
- 在RB1变异阴性患者中出现的晚期转化提示存在低水平嵌合体或低于标准检测阈值的变异，需要延长监测时间。
背景
视网膜母细胞瘤（RB）是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，传统上通过Knudson的“两次打击”假说来理解。虽然大多数病例表现为单侧且非遗传性，但一部分最初表现为单侧疾病的患者会在对侧眼发展出肿瘤——这种现象称为双侧异时性转化。这种转化具有临床意义，因为第二只眼通常比第一只眼更早被诊断出来，但生殖系突变的系统负担对二次恶性肿瘤和生育咨询有影响。
历史上，所有患有单侧RB的儿童都接受严格的监测，通常包括频繁的全身麻醉检查（EUA）。这些方案给家庭带来巨大的心理压力，与重复麻醉相关的风险对发育中的大脑有害，并消耗大量医疗资源。高通量下一代测序（NGS）和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术的发展使临床医生能够以高灵敏度识别RB1基因的致病性变异。然而，仅凭遗传状态无法完全解释转化的时间风险。迫切需要将分子发现与临床参数（如诊断年龄）相结合，以优化风险分层并个性化筛查间隔。
关键内容
里程碑队列研究：十年观察的见解
在上海某三级中心进行的一项关键回顾性队列研究（Dai等，2026年）提供了迄今为止关于这一进展最全面的数据。该研究分析了2010年至2024年间连续1,108名最初表现为单侧RB的儿童，追踪其双侧转化的发生率和时间。中位随访时间为43.4个月，研究发现总队列中只有2.2%的患者发生了转化。这一较低的整体比率强调了识别高危特定亚群的重要性，而不是采取普遍的监测策略。
遗传分层：变异阳性 vs. 变异阴性
存在RB1基因的合子或嵌合致病性变异是双侧疾病的主要驱动因素。在研究队列中，变异阳性患者（即检测到生殖系或嵌合突变的患者）在24个月内的累计转化率为24.8%。相反，变异阴性患者的转化风险显著较低，为1.6%。这一显著对比验证了血液基因检测作为风险评估一线工具的有效性。然而，变异阴性组1.6%的风险并非可以忽略不计，这表明当前测序技术在检测极低水平嵌合体或深部内含子变异方面存在局限性。
9个月阈值：监测范式转变
最近证据中最显著的发现是遗传状态与初始诊断年龄之间的相互作用。在RB1变异阳性患者中，对侧眼发生肿瘤的风险几乎完全集中在9个月前确诊的患者中。在这个亚组中，转化风险高且集中于早期。值得注意的是，在9个月后确诊的变异阳性患者中未观察到任何转化。
这表明存在一个生物学易感窗口。随着婴儿年龄的增长，视网膜祖细胞经历终末分化；一旦易感细胞池耗尽或分化，即使存在生殖系突变，导致对侧眼新原发肿瘤的第二个“打击”的概率也会急剧下降。这一发现为减少9个月后确诊儿童的EUA频率提供了强有力的证据基础，即使他们携带已知的RB1变异。
晚期转化和嵌合体挑战
与变异阳性病例的早期风险模式相矛盾的是，研究中发现了四名变异阴性患者在异常晚的年龄（从20.9到118个月不等）发生转化。这些病例代表了一个独特的临床挑战。在这些患者中，最初的肿瘤可能是由于一种在初次检测时未在外周血中检测到的嵌合突变所致。因为嵌合体可能是组织特异性或存在于标准NGS 1-5%检测阈值以下，这些患者仍处于对侧眼晚期肿瘤的风险中。这表明，尽管变异阳性患者的转化风险会随着年龄增长而降低，但变异阴性患者需要一个更长时间的监测期，尽管可能频率较低，以捕捉这些罕见的晚期肿瘤。
空间分布和临床表现
继发性肿瘤的空间特征也提供了诊断线索。证据表明，对侧眼肿瘤主要分布在鼻侧，而且关键的是，这些肿瘤在初次检测时很少涉及黄斑区。这一分布模式可能与视网膜成熟的顺序有关，从后极向周边发展。了解这一模式使眼科肿瘤学家能够在筛查期间专注于视网膜的特定象限。
专家评论
年龄和遗传学的整合标志着儿科肿瘤学向“精准监测”迈进。Dai等（2026年）的数据挑战了传统的观点，即所有RB1突变携带者无论其表现年龄如何都需要相同的筛查强度。通过采用9个月的临界值来减少变异阳性病例的筛查强度，临床医生可以显著减轻对统计上不太可能转化的大龄婴儿的麻醉负担。
然而，存在晚期转化的变异阴性患者提醒我们当前分子诊断的局限性。“阴性”基因检测结果不应等同于零风险。专家建议，对于这一群体，应将重点从频繁的EUA转移到高质量的广域数字视网膜成像（如RetCam）和家长教育关于白瞳症。此外，继发性肿瘤的鼻侧优势表明外围视网膜成像是强制性的；清晰的黄斑区并不能保证没有正在发展的外围病变。
一个争议仍然存在：“低风险”的定义。虽然在这一大样本队列中9个月的临界值是稳健的，但个体视网膜发育的差异可能存在。未来的研究应旨在将这些临床临界值与特定突变类型（如纯合缺失 vs. 错义突变）相关联，以确定RB1蛋白功能破坏的影响是否会影响“易感窗口”的变化。
结论
视网膜母细胞瘤管理的格局正从一刀切的模式转向由分子生物学和发育时间指导的分层方法。第一眼诊断年龄不仅仅是临床描述符，而是当与RB1状态结合时，对未来风险的强大预测因子。在9个月前诊断且携带RB1变异的患者需要最密集的监测。那些在9个月后诊断的患者，即使携带变异，也可以安全地接受较少频繁的检查。最后，变异阴性儿童中罕见但真实的晚期转化风险要求长期、警惕的随访策略。未来的努力应集中在提高低水平嵌合体的检测能力，以进一步消除当前风险分层模型中的“盲点”。
参考文献
- Dai E, Xiao H, Zhao R, Zhang W, Liu H, Zhang X, Xu Y, Hua X, Jing C, Ji X, Zhao J, Liang T, Zhao P. Bilateral Conversion Risk in Unilateral Retinoblastoma Using Age and Genetic Testing. JAMA Ophthalmol. 2026 Mar 12. PMID: 41817519.
- Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971;68(4):820-823. PMID: 5279523.
- Richter S, Vandezande K, Chen N, et al. Sensitive and efficient detection of RB1 gene mutations enhances care for families with retinoblastoma. Am J Hum Genet. 2003;72(2):253-269. PMID: 12541220.