靶向TYK2：Deucravacitinib在系统性红斑狼疮2期PAISLEY试验中的药效学启示

亮点

– Deucravacitinib（一种选择性口服TYK2抑制剂）可降低系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）中的干扰素信号传导及B细胞相关生物标志物。
– 治疗可快速且持续地使血清学生物标志物恢复正常，包括补体蛋白和抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）。
– 药效学结果支持deucravacitinib正在进行的SLE 3期临床试验评估。
– 这些生物标志物变化与针对狼疮发病机制中涉及的致病性免疫通路相一致。

研究背景与疾病负担

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种复杂的慢性自身免疫性疾病，具有多系统炎症和临床表现异质性的特点。该病主要影响育龄期女性，并与显著的发病率增加和死亡率升高相关。尽管过去数十年患者生存情况有所改善，但许多患者仍会出现活动性疾病复燃、器官损伤累积，以及可接受安全性治疗选择有限等问题。SLE发病机制的核心在于免疫信号调控失衡，尤其是I型干扰素（interferon, IFN）通路过度激活，以及B细胞异常应答驱动自身抗体生成。当前治疗往往依赖广泛性免疫抑制，可能带来感染和毒性风险。因此，针对SLE相关特定免疫通路、同时具有更佳安全性和有效性的靶向治疗仍存在未满足的临床需求。

研究设计

PAISLEY试验是一项2期、随机、安慰剂对照研究，旨在评估deucravacitinib在活动性SLE患者中的药效学作用。Deucravacitinib是一种口服选择性酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2, TYK2）抑制剂，可靶向对I型IFN、白细胞介素-12（interleukin-12, IL-12）和白细胞介素-23（interleukin-23, IL-23）受体结合至关重要的细胞内信号通路。该研究共纳入363例活动性SLE患者。研究进行了多项生物标志物评估，包括采用化学连接依赖性探针扩增检测对51个免疫相关基因进行全血转录谱分析，采用免疫测定法检测血清蛋白和自身抗体，以及通过临床实验室方法分析血细胞亚群。最多60名在人口学特征上匹配的健康志愿者作为基线生物标志物比较对照。所呈现的分析为描述性分析，重点比较deucravacitinib与安慰剂所诱导的生物标志物调节作用。

主要发现

基线时，与健康志愿者相比，SLE患者存在显著免疫失调，42个基因和75种血清蛋白表达差异显著。涉及的关键通路包括干扰素信号传导和B细胞激活。

Deucravacitinib治疗带来了快速且持续的药效学效应，尤其表现为：
– 循环干扰素水平下降，干扰素诱导基因和蛋白表达减少。
– B细胞通路标志物下调，提示异常B细胞活性减弱。
– 补体蛋白C3和C4升高，而这两种蛋白通常因活动性狼疮中的消耗而降低。
– 在基线干扰素特征较高的患者中，可见抗双链DNA（anti-double-stranded DNA, anti-dsDNA）抗体滴度下降。

干扰素特征评分的抑制在干扰素高表达和低表达亚组中均可见，强调了TYK2抑制在异质性SLE患者群体中具有广泛的免疫调节作用。

这些生物标志物变化与TYK2抑制的机制作用一致，即阻断I型IFN及多种细胞因子受体下游的细胞内通路，这些通路参与SLE发病。重要的是，这些生物标志物的调节提示deucravacitinib可能减轻SLE炎症和自身免疫的关键驱动因素。

专家点评

PAISLEY试验的药效学数据有力证明，针对TYK2进行特异性抑制可减弱SLE中的致病性免疫信号。I型干扰素过度活化是狼疮发病及治疗抵抗的重要已知因素，而deucravacitinib降低该特征的能力提示其具有值得期待的治疗机制。

此外，观察到的补体水平恢复正常以及anti-dsDNA抗体减少，可能提示与临床相关疾病活动指标的改善。这些发现与当前认识一致，即由干扰素驱动的B细胞激活是狼疮中自身抗体介导组织损伤的核心环节。

然而，作为一项2期药效学研究，本试验并未直接评估临床疗效或长期安全性，而这些内容对于正在进行的3期试验（POETYK SLE-1和SLE-2）的评价至关重要。SLE患者的异质性及免疫通路的复杂性要求进一步研究，以明确TYK2抑制剂的完整治疗潜力及最适宜的患者亚群。

研究局限性包括分析的描述性特点，以及缺乏用于阐明除生物标志物变化之外直接细胞效应的功能性免疫细胞检测。尽管如此，这些数据增强了TYK2抑制作为SLE潜在靶向治疗的生物学可信度。

结论

Deucravacitinib在抑制干扰素信号传导及调节SLE发病相关关键免疫通路方面表现出稳健的药效学活性。其对干扰素应答生物标志物、B细胞激活标志物和自身抗体的降低，以及补体蛋白恢复正常，突显了其作为活动性SLE新型靶向治疗的潜力。这些结果支持继续推进deucravacitinib在关键性3期临床试验中的研发与评估；相关试验将确定其疗效、安全性及其在狼疮患者治疗格局中的定位。

当前针对SLE异常细胞因子信号进行精准靶向的治疗范式具有改善结局并降低免疫抑制相关风险的前景。仍需进一步研究，将生物标志物驱动策略与临床结局相结合，以优化这一复杂自身免疫性疾病的患者管理。

资金支持与临床试验注册

PAISLEY试验由deucravacitinib的开发者提供支持，临床试验注册号为NCT05617677（POETYK SLE-1）和NCT05620407（POETYK SLE-2）。这两项正在进行的3期研究旨在评估deucravacitinib在系统性红斑狼疮患者中的疗效和安全性。

参考文献

1. Kahlenberg JM, Wu C, Vital E, Catlett IM, Crow MK, Sanz I, et al. Pharmacodynamic analysis of TYK2 inhibition by deucravacitinib: results from the phase 2 PAISLEY SLE trial in patients with active systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2026 Aug 27; PMID: 42660739.
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