联合组织低灌注标志物与血管活性药物剂量，可提升难治性脓毒性休克死亡风险分层

重点提示

– 由高剂量血管活性药物支持合并持续性组织低灌注界定的难治性脓毒性休克，与单纯依据血管活性药物剂量相比，可预测显著更高的28天死亡率。
– 将毛细血管再充盈时间和乳酸变化趋势与去甲肾上腺素当量剂量在6小时内联合评估，可提高预后判断准确性。
– 同时满足两项组织低灌注标准的患者死亡率达73.6%，显著高于仅按血管活性药物剂量分类的患者。
– 这种整合生物标志物的风险分层方法，可能有助于指导早期强化干预及临床试验富集。

研究背景

脓毒性休克仍是全球重症监护病房患者死亡的主要原因之一，其特征为分布性休克和严重循环衰竭。尽管脓毒症管理已取得进展，难治性脓毒性休克——即在充分液体复苏和逐步增加血管活性药物支持后患者仍持续血流动力学不稳定——预后尤差。尽早识别死亡风险最高的患者既困难又至关重要，对于制定个体化治疗策略和临床试验设计尤为关键。

传统上，难治性脓毒性休克多以血管活性药物剂量阈值进行操作性定义，例如去甲肾上腺素当量剂量（norepinephrine equivalent dose，NEE）超过0.5 µg/kg/min。然而，仅凭血管活性药物剂量并不能充分反映组织水平的灌注异常，而后者可能驱动器官衰竭和死亡。持续性组织低灌注可由乳酸水平未恢复正常及毛细血管再充盈时间（capillary refill time，CRT）延长所反映，提示微循环灌注障碍持续存在，并可能加重不良结局。

ANDROMEDA-SHOCK-2试验此前已探索了以毛细血管再充盈时间和乳酸清除为指导的复苏策略。本次二次分析旨在评估：将持续性组织低灌注标准与血管活性药物剂量相结合，是否能在早期脓毒性休克患者中较单纯依赖血管活性药物剂量更有效地进行死亡风险分层。

研究设计

本探索性二次分析纳入ANDROMEDA-SHOCK-2随机多中心试验中入组的1363例患者。脓毒性休克患者在前6小时内接受以优化组织灌注参数为重点的标准化血流动力学复苏。

复苏后6小时，若NEE >0.5 µg/kg/min并合并持续性组织低灌注，则定义为难治性。研究使用两项组织低灌注标准：异常毛细血管再充盈时间（>3秒）和血乳酸不下降（连续测定未见下降）。患者按两种方式分层：
1. 同时满足两项低灌注标准（CRT >3秒且乳酸不下降）。
2. 至少满足一项低灌注标准（CRT >3秒或乳酸不下降）。

主要结局为28天死亡率，次要结局包括生命支持脱离且存活的天数。

主要发现

在分析的1363例患者中，188例（13.8%）于6小时时NEE >0.5 µg/kg/min，死亡率高达47.9%。在加入组织低灌注标准后，形成了两种分层结果：

• 同时满足两项低灌注标准时，53例患者（3.9%）被识别为难治性脓毒性休克，其28天死亡率高达73.6%，显著高于非难治性患者的23.7%（校正后危险比［adjusted hazard ratio，aHR］4.68；95% CI 3.31–6.64；p < 0.001）。
• 采用“至少一项低灌注标志物”标准时，124例患者（9.1%）被归类为难治性，其死亡率为55.0%，而非难治性患者为22.7%（aHR 2.62；95% CI 1.90–3.46；p < 0.001）。

无论采用哪种基于低灌注的分层方式，被归为难治性的患者其生命支持脱离且存活的天数均显著更少，提示其发病负担更重。

值得注意的是，将血管活性药物剂量与组织低灌注标志物联合后，28天死亡风险的预后富集能力明显提高。采用“两项低灌注标准”模型时，阳性似然比（LR+）为8.12（95% CI 4.70–14.03），显著优于仅使用血管活性药物阈值（LR+ 2.71；95% CI 2.10–3.50；p < 0.001）。

专家点评

这项二次分析提供了有力证据：在疾病早期，将持续性组织低灌注评估与血管活性药物需求相结合，能更准确地表征难治性脓毒性休克。采用毛细血管再充盈时间等床旁可及指标，可与生化乳酸监测形成互补，从而比单纯依赖血管活性药物剂量更全面地反映微循环状态。

从病理生理学角度看，血管活性药物可以恢复宏循环，但并不能保证组织灌注正常化。即使在高剂量血管活性药物下仍持续低灌注，提示微循环衰竭和细胞性氧利用障碍，这些因素会驱动器官功能障碍和死亡。识别这类患者有助于考虑辅助治疗以及个体化血流动力学目标。

本研究的局限性包括其事后探索性性质、CRT测量可能存在变异，以及仅在6小时这一单一时间点进行评估，可能未能捕捉灌注的动态变化。仍需在独立队列中进行外部验证，并开展前瞻性干预研究，以确认这种联合定义是否能通过更早、更积极的干预转化为临床获益。

结论

对于早期脓毒性休克患者，将持续性组织低灌注——表现为毛细血管再充盈时间延长及乳酸清除停滞——与高剂量血管活性药物联合，可较单纯依据血管活性药物剂量更好地进行死亡风险分层。该方法可识别出一个高风险亚群，其28天死亡率显著升高，且生命支持脱离且存活的天数更少。结果支持在血管活性药物需求之外同步评估组织灌注状态，并鼓励将床旁灌注标志物纳入难治性脓毒性休克的定义及管理策略。仍需进一步验证研究，以明确其临床实用性及对治疗决策的影响。

资金来源与临床试验注册

ANDROMEDA-SHOCK-2试验及其后续分析由ANDROMEDA-Research Network开展，原始报告中未注明资金来源。原始试验注册信息及详细资助信息可通过相应临床试验注册平台及已发表方案获取。

参考文献

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