亮点
- 青少年和年轻成年女性接受的所有类型甲状腺癌治疗均会增加不孕症诊断和早绝经的风险。
- 未发现甲状腺癌治疗与早发性卵巢功能不全（POI）或生育率下降之间存在显著关联。
- 大规模、基于人群的匹配队列研究提供了近三十年的现实世界见解。
- 研究结果强调了对接受甲状腺癌治疗的年轻女性进行生殖咨询和长期监测的重要性。
背景
全球范围内甲状腺癌发病率上升，青少年和年轻成年女性（AYAs，15-39岁）是受影响的重要人群。由于预后通常较好，生存问题，特别是生殖健康问题变得尤为关键，尤其是在这个年龄段，生育问题具有临床相关性。甲状腺激素稳态在女性生殖功能中起着关键作用——影响排卵、月经规律性和妊娠维持。甲状腺癌及其治疗方法（如甲状腺切除术和放射性碘治疗）可能扰乱甲状腺激素平衡，从而影响生育能力和卵巢功能。尽管这种生物学可能性已得到证实，但不同治疗方法对生殖结果的影响程度仍不明确，限制了个性化咨询。
主要内容
研究设计和人群
一项全面的、基于人群的匹配队列研究在加拿大安大略省进行，涵盖1992年至2019年。研究包括6,474名接受甲状腺癌治疗且至少3年内无复发的AYA女性，以及31,922名匹配的无癌症对照组。匹配基于年龄、人口普查区、孕次和诊断年份，以最小化混杂因素。暴露组包括无癌症（参照组）、部分甲状腺切除术（LTT）、全甲状腺切除术（TOT）和全甲状腺切除术加放射性碘（TOT+RAI）。倾向评分加权泊松回归调整基线不平衡，提供生殖结果的加权相对风险（wRRs）。
评估的生殖结果
– 不孕症诊断
– 早发性卵巢功能不全（POI；40岁前卵巢功能停止）
– 早绝经（45岁前）
– 生育率
主要发现
– 不孕症诊断：随着治疗强度的增加，不孕症诊断率逐渐升高，从未暴露组的10.0%到TOT+RAI组的13.7%。相应的wRRs显示，LTT组增加26%，TOT组增加22%，TOT+RAI组增加34%，与对照组相比。
– 早绝经：治疗组中早绝经的发生频率更高，尤其是LTT组为3.0%，TOT+RAI组为3.5%，而未暴露组为2.2%。LTT组（1.42）和TOT+RAI组（1.54）的wRRs显著升高，但TOT组单独无显著差异。
– POI和生育率：治疗组和无癌症对照组之间未观察到统计学上的显著差异，这表明虽然绝经发生较早，但并未导致早发性卵巢功能不全或生育能力下降，导致研究期间内出生人数减少。
相关文献和机制洞察
甲状腺激素失衡会影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，从而影响月经周期和排卵能力。值得注意的是，甲状腺功能减退症可能导致月经不规律，表现为不孕或亚生育力。监测研究表明，接受全甲状腺切除术的患者通常需要终身服用左旋甲状腺素替代治疗；然而，TSH水平控制不足或波动可能会暂时影响生殖功能。放射性碘治疗通过全身辐射暴露可能引发对生殖腺损伤的担忧；然而，临床数据直到现在仍未得出一致结论。
现有的较小队列和病例对照研究结果不一，往往受到样本量或随访时间的限制。这项大规模的基于人群的队列研究增加了重要的权重，表明治疗方式强度与不孕症和早绝经的逐步增加相关，但与POI风险增加无关。这表明可能存在暂时性的卵巢功能障碍或紊乱，但不会导致完全的卵巢功能衰竭。
方法学优势和局限性
优势包括样本量大、随访时间长、匹配细致和先进的统计加权控制混杂因素。局限性在于行政数据库链接中的可能误分类和缺乏详细的临床数据，如甲状腺激素替代剂量和TSH水平，无法评估激素控制质量作为中介因素。对照组为无癌症患者，这意味着与癌症相关的生物效应对生殖的影响无法与治疗影响分开。
专家评论
这项具有里程碑意义的研究阐明了AYA甲状腺癌患者的生存问题。不孕症诊断和早绝经风险的增加需要在治疗前主动向患者提供生育保存选项的咨询。POI和生育率无显著影响的结果令人放心，但不应排除个体化的生殖规划，因为细微的功能障碍可能会导致怀孕时间延长。
潜在机制可能涉及甲状腺切除术后暂时性甲状腺功能减退或TSH水平波动、放射性碘治疗引起的轻微生殖腺辐射或癌症本身对内分泌环境的影响。值得注意的是，联合TOT+RAI组较高的加权相对风险支持剂量依赖效应假说。临床医生应确保严格的甲状腺激素管理，并考虑转介给生殖内分泌学家。
进一步的研究应前瞻性地评估甲状腺功能标志物和卵巢储备生物标志物（如抗苗勒氏管激素（AMH）），以更好地理解功能障碍的原因和可逆性。纳入患者报告的生育意向和结果将提供更完整的图景。
结论
在青少年和年轻成年女性中，所有类型的甲状腺癌治疗均与较高的不孕症诊断和早绝经率相关，但与早发性卵巢功能不全或生育率下降无关。这些发现强调了整合肿瘤学、内分泌学和生殖医学的多学科护理模式的重要性，以优化生存质量。常规的生殖咨询和谨慎的甲状腺激素管理应成为标准实践。未来纵向研究应结合激素和生殖生物标志物，以阐明机制并开发针对性干预措施。
参考文献
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