血栓和血液病史使持续抗磷脂抗体阳性的患者发生新血栓的风险增加一倍：前瞻性 APS ACTION 注册研究分析

亮点

关键点

– 在一项国际前瞻性注册研究（APS ACTION）中，1,067 名持续抗磷脂抗体 (aPL) 阳性患者中，既往血栓史和血液病（自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少症）独立预测新的血栓事件（每种风险增加约 2 倍）。
– 平均随访 4.43 年（4,727 人年），共发生 93 例新发血栓事件；此外，一些临床因素（微血管疾病、肥胖、肾病、久坐生活方式）在发生血栓的患者中更为常见，但在调整后这些因素不再是独立预测因子。

背景

抗磷脂综合征 (APS) 是一种获得性血栓形成倾向，其特征是在持续存在抗磷脂抗体 (aPL) 的情况下出现静脉、动脉或微血管血栓和/或妊娠并发症。对于持续 aPL 阳性患者的初级和次级血栓预防的风险分层是一个未满足的需求。临床医生必须权衡抗凝或抗血小板治疗与出血和合并症的风险。因此，高质量的前瞻性数据对于识别哪些临床和生物学特征可以预测新的血栓事件至关重要，以指导个体化预防策略并设计针对高残余风险人群的试验。

国际 APS ACTION 临床数据库和资料库 (APS ACTION 注册) 招募符合修订后的札幌分类标准的 APS 患者，并对其进行前瞻性随访，为研究持续 aPL 阳性患者中新发血栓的预测因素提供了机会。

研究设计

本分析使用了 APS ACTION 注册数据，包括至少有 1 年随访时间的注册患者。纳入标准要求根据修订后的札幌分类标准持续 aPL 阳性。分析队列包括 1,067 名患者，平均随访时间为 4.43 年，贡献了 4,727 人年。主要结局是新发血栓事件；93 名患者在随访期间发生了新发血栓。

研究人员比较了发生和未发生新发血栓的患者之间的基线临床和生物学特征。他们使用 Cox 比例风险模型估计了新发血栓预测因子的风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)，报告了未调整差异和多变量调整后的独立关联。

主要发现

患者群体和结局

– 队列规模：1,067 名持续 aPL 阳性患者。
– 平均随访时间：4.43 年。
– 总人年数：4,727。
– 新发血栓事件：93 例（新发血栓）；974 名患者无新发血栓。

未调整关联

在单变量比较中，一些基线特征在随后发生新发血栓的患者中更常见（P < .05）：

– 既往血栓史（之前的血栓事件）
– 血液病——定义为自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少症
– 微血管疾病
– 肥胖
– 肾病
– 久坐生活方式
– 基线抗凝治疗使用情况
– 家族早发心血管疾病史

这些未调整的差异突出了可能标记持续 aPL 阳性患者更高血栓倾向的候选临床风险因素。

调整后的（多变量）预测因子

在多变量调整后，两个因素仍然与新发血栓风险增加独立相关：

– 既往血栓史：HR 2.34 (95% CI 1.14 至 4.81)，P = .02。有既往血栓事件的患者发生后续血栓的风险约为无既往血栓史患者的 2.3 倍。

– 血液病（自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少症）：HR 1.95 (95% CI 1.19 至 3.18)，P = .01。这些血液病并发症的存在使新发血栓的风险几乎翻倍。

在调整后，另外两个因素的趋势不具有统计学意义：

– 既往微血管疾病史：P = .06（趋向于风险增加）。

– 肥胖：P = .08（趋向于风险增加）。

基线抗凝治疗关联的解释

在未调整分析中，基线抗凝治疗在发生新发血栓的患者中更常见。这可能反映了适应症的混杂因素——有既往血栓史（因此基线抗凝治疗使用更多）的患者复发事件的内在风险更高。多变量调整（包括既往血栓史）减弱了这种关联。

效应大小和临床意义

调整后的效应大小表明，两个易于确定的临床变量——既往血栓史和血液病——可以识别出未来血栓风险大约增加一倍的持续 aPL 阳性患者亚组。鉴于绝对事件率（4,727 人年中 93 例事件），这些相对风险转化为临床上有意义的绝对风险差异，可以指导对高风险患者进行强化监测或预防治疗的决策。

专家评论和机制考虑

为什么血液病会增加 aPL 阳性患者的血栓风险？

自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症 (ITP 类过程) 可能与 aPL 阳性共存。几种机制途径可能将血液病与血栓联系起来：溶血释放促凝细胞外血红蛋白和红细胞微囊泡，促进氧化应激和血小板激活；免疫介导的血小板破坏可能伴随血小板激活和促凝微粒的释放；补体激活——通常涉及溶血和 APS 发病机制——放大了血栓炎症。因此，即使血小板计数减少，定性血小板激活和促凝微粒也可能增加血栓风险。

既往血栓史作为预测因子

既往血栓事件是许多血栓性疾病中未来风险的公认标志，反映了稳定的易感性和治疗可能未能完全缓解该易感性。在 APS 中，尽管进行了抗凝治疗，一些患者仍可能发生复发性血栓；因此，既往血栓可能识别出具有持续风险的生物表型（例如，高滴度抗体、三重阳性或并发炎症）。

微血管疾病和肥胖

微血管疾病与新发血栓的趋势相关。微血管表现（如网状青斑、小血管闭塞）可能反映活跃的系统性促凝状态。肥胖通过炎症、纤溶障碍和内皮功能障碍成为公认的促凝条件；观察到的趋势（P = .08）在生物学上是合理的，可能需要在风险模型中加以关注。

需要考虑的局限性

– 观察性注册数据可能受到残留混杂和适应症偏倚的影响（例如，抗凝处方反映了既往事件）。
– 注册主要招募来自专科中心的患者；结果可能无法完全推广到社区环境。
– 报告重点在于临床预测因子；详细的血清学变量（如狼疮抗凝物状态、aCL/aβ2GPI 滴度、单阳性与三阳性）是 APS 风险的核心，但其在本分析中的独立预测价值不是主要焦点。
– 事件判定、治疗强度（目标 INR、抗凝药物类别）和依从性细节影响结果，但可能因中心而异。

临床和研究意义

对于临床医生

– 持续 aPL 阳性且有既往血栓史的患者应被视为复发风险显著增加，可能需要加强监测和个体化的次级预防计划。
– aPL 阳性患者中存在自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症可识别出高风险亚组，可能需要更密切的随访和多学科管理（血液科 + 风湿科）。注意可改变的风险因素（体重管理、活动、血压和血脂控制、戒烟）仍然很重要。

对于研究人员和试验者

– 这些发现可用于通过靶向高风险亚组（既往血栓史和血液病）来丰富持续 aPL 阳性患者的血栓预防临床试验，提高事件发生率和统计功效。
– 未来的模型应前瞻性地整合血清学谱（狼疮抗凝物、aCL/aβ2GPI 亚型和滴度、持续三阳性）、血小板激活和补体激活的生物标志物以及临床变量，以开发经过验证的风险评分。

结论

在国际 APS ACTION 注册前瞻性队列中，1,067 名持续 aPL 阳性患者平均随访 4.43 年，既往血栓史和血液病（自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少症）的存在是新发血栓事件的独立预测因子，每种风险增加约 2 倍。其他临床因素如微血管疾病和肥胖显示出趋向于风险增加的趋势。这些实用的临床预测因子可以指导风险分层监测，为预防策略提供信息，并作为丰富临床试验人群的标准。

资助和 clinicaltrials.gov

资助详情和 clinicaltrials.gov 注册未在提供的摘要中指定。应查阅完整的手稿（Thaler 等，Ann Rheum Dis. 2025）以获取资金来源、详细方法和任何试验注册标识符。

精选参考文献

– Thaler J, Parides M, de Andrade DCO, Ruiz DP, Tektonidou MG, Pengo V, et al. 持续抗磷脂抗体阳性患者的血栓临床和生物学预测因子：国际 APS ACTION 临床数据库和资料库（’注册’）的前瞻性分析。Ann Rheum Dis. 2025 Nov 19. doi: 10.1016/j.ard.2025.10.019. Epub ahead of print. PMID: 41266210.

– Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. 抗磷脂综合征 (APS) 明确诊断分类标准更新的国际共识声明。J Thromb Haemost. 2006;4(2):295–306.

（注：读者应查阅完整的已发表文章以获取完整的方法、血清学分析、治疗细节和补充数据。）