在脓毒性休克中，以组织灌注为目标并允许较低的平均动脉压并未改善30天无灌注生存期：TARTARE-2S随机试验结果

亮点

– 在TARTARE-2S（n=219）中，以组织灌注（毛细血管充盈时间、外周温度、乳酸）为目标并允许平均动脉压50-65 mm Hg的协议，并未比基于指南的标准平均动脉压导向治疗在30天内乳酸正常且无需升压药的生存天数有所改善。

– 乳酸正常且无需升压药的中位生存天数分别为23天和22天（差异0.59天；95% CI，-3至4），30天死亡率相似（24.7% vs 27.8%）。

– TTP方法导致实现的平均动脉压较低，但未引发安全信号；其意义在于调整升压药目标及将微循环终点转化为临床获益的挑战。

背景

脓毒性休克是全球重症监护病房发病率和死亡率的主要原因。标准复苏集中在大循环目标——恢复平均动脉压（MAP）、心输出量和氧输送——以逆转组织低灌注。当前指南（拯救脓毒症运动）建议大多数患者的目标平均动脉压至少为65 mm Hg，但多项生理和临床观察表明，大循环变量可能无法可靠反映微循环灌注。关于升压药相关危害的担忧，特别是在较高平均动脉压目标下，促使研究个体化策略，这些策略优先考虑组织灌注标志物（如毛细血管充盈时间、外周温度、乳酸清除率），并可能允许较低的升压药暴露。

研究设计

TARTARE-2S是一项随机、平行组、开放标签试验，纳入了三个欧洲大学医院ICU中患有脓毒性休克且动脉乳酸>3 mmol/L的成人ICU患者（2016-2022年）。共219名患者被随机分配至以组织灌注为目标（TTP；n=111）或以平均动脉压为导向的标准护理（SC；n=108）。分层因素包括中心和慢性动脉高血压的存在。

TTP协议使用床旁外周灌注指标（毛细血管充盈时间和外周皮肤温度）、动脉乳酸浓度以及允许的平均动脉压目标50-65 mm Hg。SC组根据2012年拯救脓毒症运动推荐的血流动力学目标进行治疗（强调平均动脉压≥65 mm Hg等其他目标）。

主要结局是在30天内乳酸正常且无需升压药或正性肌力支持的生存天数（旨在反映无持续升压药依赖的有意义的灌注恢复）。次要结局包括主要终点的组成部分（升压药停用时间、乳酸正常化时间）、无需器官支持的生存天数、30天死亡率和严重不良反应。

关键发现

在随机分组队列中，TTP组97例（87.4%）和SC组97例（89.8%）（总计n=194）被纳入主要分析。主要结局——30天内乳酸正常且无需升压药/正性肌力支持的中位生存天数——TTP组为23天（IQR 10-27），SC组为22天（IQR 1-27）。中位数差异为0.59天（95% CI，-3至4），表明TTP在主要复合结局方面对SC没有统计学或临床上重要的优势。

次要结局同样未显示显著差异。复合成分——乳酸正常化时间和升压药停用时间——在两组之间没有明显差异。无需器官支持的生存天数、肾脏替代治疗、机械通气或升压药持续时间的比率相似。30天死亡率分别为24.7%和27.8%（绝对差异-3.1个百分点），无统计学显著差异。

生理测量结果符合研究设计：TTP组实现的平均动脉压低于SC组，这与允许较低的平均动脉压目标一致。重要的是，在较低平均动脉压的TTP组中未观察到严重的不良事件或安全信号。

效应大小和精确度

主要结局中位数差异较小（0.59天），95%置信区间跨越零（-3至4天），表明试验未证明优效性，也不能排除该范围内有小的获益或损害。死亡率差异也较小且无统计学显著性。

专家评论和解释

TARTARE-2S探讨了一个重要的临床问题：以恢复组织灌注为目标并接受较低平均动脉压是否可以在不损害预后的情况下减少升压药暴露？试验的阴性结果——TTP未能改善乳酸正常且无需升压药的生存天数——有几个合理的解释和重要意义。

现有证据的背景

这一发现呼应了之前比较脓毒性休克高平均动脉压与低平均动脉压目标的试验。例如，SEPSISPAM试验（Asfar等，NEJM 2014）将患者随机分配至较高（80-85 mm Hg）或较低（65-70 mm Hg）平均动脉压目标，发现总体死亡率无差异，尽管慢性高血压患者的某些肾功能结局不同。TARTARE-2S的不同之处在于整合了外周灌注指标，并在接受组织灌注充足时允许更低的平均动脉压范围（50-65 mm Hg）。

从生理学角度来看，已知大循环恢复并不保证微循环恢复：尽管血压或心输出量恢复正常，脓毒症微循环仍可能保持异质性。这一观察结果激发了对外周灌注导向复苏的兴趣。然而，将改善的床旁灌注指标转化为稳健的患者中心结局仍然具有挑战性。

优势

该试验随机分配了一个实际的ICU人群，客观的乳酸纳入阈值（>3 mmol/L），使用了预设的复合结局，将生理恢复和升压药独立联系起来，并实现了组间实现平均动脉压的生物学意义上的分离。多中心欧洲ICU环境增加了在类似医疗保健环境中外部有效的可能性。

局限性

关键局限性影响了解释。TARTARE-2S是开放标签的，这是不可避免的，但在血流动力学试验中可能会引入表现偏倚。复合主要结局——乳酸正常且无需升压药的生存天数——虽然临床上合理，但新颖且可能受到升压药断奶实践和乳酸测量频率的影响。样本量虽然足以满足所选择的主要结局，但可能不足以检测到在死亡率或器官支持需求方面的适度但临床上相关的差异。亚组效应（例如慢性高血压患者）可能未被排除，需要预先指定的效力来评估。最后，试验环境和方案反映了欧洲ICU，可能不适用于具有不同人员配置、监测或升压药实践的环境。

临床意义

对于临床医生而言，TARTARE-2S表明，以床旁组织灌注为目标并容忍较低的平均动脉压（50-65 mm Hg）并未明显改善乳酸正常化加上无需升压药的生存天数，优于标准平均动脉压导向护理。未增加损害值得注意，这可能支持在选定患者中采用个体化的血流动力学目标，尤其是在微循环指标显示尽管平均动脉压较低但灌注充足时。然而，仅基于这些发现广泛采用允许低平均动脉压的策略是不合适的；决策应个体化，考虑患者合并症（如慢性高血压、脑或冠状动脉疾病）和临床背景。

结论

TARTARE-2S随机试验发现，以组织灌注为导向的复苏策略允许较低的平均动脉压，并未增加脓毒性休克患者30天内乳酸正常且无需升压药/正性肌力药物的生存天数，与基于指南的平均动脉压导向护理相比。未出现额外的安全问题。这些数据进一步质疑了一刀切的平均动脉压目标，并强调了将微循环导向的生理终点转化为优越的患者中心结局的复杂性。未来的工作应进一步定义哪些亚组（如果有的话）受益于灌注导向策略，改进床旁微循环评估，并探索最小化升压药暴露而不损害器官灌注的最佳方法。

资金和clinicaltrials.gov

资金详情和试验注册信息已在原始手稿中报告：Pettilä V等，Crit Care Med. 2025 (doi: 10.1097/CCM.0000000000006899)。有关确切的资金来源和注册标识符，请参阅已发表的论文。

参考文献

1. Pettilä V, Pfortmüller CA, Perner A, Merz TM, Wilkman E, Hästbacka J, Lang MF, Lombardo P, Selander T, Jakob SM, Takala J. 靶向组织灌注与大循环导向标准护理在脓毒性休克患者中的对比：一项随机临床试验——TARTARE-2S试验。Crit Care Med. 2025 Oct 17. doi: 10.1097/CCM.0000000000006899 . Epub ahead of print. PMID: 41105050 .

2. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, 等; SEPSISPAM研究者。脓毒性休克患者高血压试验与低血压试验。N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(17):1573–1584. doi:10.1056/NEJMoa1404712 .

3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, 等。早期目标导向治疗在严重脓毒症和脓毒性休克中的应用。N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368–1377. doi:10.1056/NEJMoa010307 .

4. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, 等。脓毒症和脓毒性休克的第三次国际共识定义（Sepsis-3）。JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801–810. doi:10.1001/jama.2016.0287 .

5. 拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒性休克管理的国际指南。（参见最新的指南更新以获取当代建议；早期的捆绑包为TARTARE-2S中的对照协议提供了依据。）