天疱疮中的靶向耐受诱导：TPM203 纳米颗粒的 I 期临床和临床前证据综述

亮点

• TPM203 是一种创新的纳米颗粒平台，在首次人体 I 期试验中表现出良好的安全性，无严重不良事件。
• 该疗法利用肝窦内皮细胞 (LSECs) 通过递送免疫优势桥粒芯蛋白 3 (Dsg3) 肽来促进抗原特异性耐受。
• 药效学结果显示调节性 T (Treg) 细胞显著增加，Th17.1 和记忆 B 细胞亚群减少。
• 临床前和早期临床数据表明，抗 Dsg3 IgG 诱导的角质形成细胞分离减少，提示疾病修饰的潜力。

背景

天疱疮 (PV) 是一种严重的、可能危及生命的自身免疫性皮肤和黏膜水疱病。其病理生理学主要由针对桥粒芯蛋白 3 (Dsg3) 和桥粒芯蛋白 1 (Dsg1) 的 IgG 自身抗体驱动，这些是关键的桥粒粘附蛋白。这种抗体介导的干扰导致棘层松解——角质形成细胞之间的细胞间粘附丧失。目前的治疗策略主要依赖全身糖皮质激素和 B 细胞耗竭剂如利妥昔单抗。虽然有效，但这些治疗会引起广泛的免疫抑制，增加机会性感染和其他长期并发症的风险。因此，存在对能够诱导抗原特异性免疫耐受而不损害宿主整体免疫能力的疗法的重大未满足需求。

近年来，使用肝脏作为主要耐受诱导部位的概念越来越受到关注。肝窦内皮细胞 (LSECs) 具有在耐受性环境中呈现抗原的独特能力，促进调节性 T 细胞 (Tregs) 的发展和效应 T 细胞的清除。TPM203 代表了这一生物学原理的开创性应用，利用可生物降解的纳米颗粒将 Dsg3 衍生肽特异性递送到这些肝脏途径。

主要内容

临床前基础和作用机制

在进入人体试验之前，TPM203 的疗效在人源化小鼠模型中进行了严格评估。这些小鼠为 HLA-DRB1*0402 转基因，这是与人类 PV 易感性密切相关的 MHC II 类等位基因。在这个模型中，TPM203 的给药导致抗 Dsg3 IgG 滴度显著降低。在细胞水平上，研究观察到脾脏 CD4+ T 细胞群体显著减少，Treg 频率增加。这表明纳米颗粒递送系统有效地将免疫反应从致病效应状态重新导向稳定调节状态。

I 期临床试验设计 (EudraCT 2019-001727-12)

TPM203 的临床开发进展到开放标签的首次人体 I 期研究。该试验招募了 17 名被诊断为 PV 的患者，这些患者的疾病活动度为轻至中度。研究分为两个主要部分：单次递增剂量 (SAD) 和多次剂量 (MD) 队列。MD 组的患者每两周接受三次静脉注射 TPM203。该早期阶段研究的主要重点是建立安全性和耐受性，而次要和探索性终点则评估药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。

安全性和药代动力学特征

I 期试验最重要的结果之一是 TPM203 的良好安全性。未报告严重或重度不良事件 (AE)，且无患者出现 PV 症状的治疗相关恶化。从药代动力学角度来看，TPM203 迅速从系统循环中清除，这与纳米颗粒被肝脏网状内皮系统和 LSECs 靶向摄取一致。这种快速清除最小化了在外周组织中产生脱靶效应的风险。

药效学效应和免疫调节

探索性 PD 终点提供了令人信服的免疫重编程证据。分析联合剂量组时，研究人员确定了外周淋巴细胞景观中的几个关键变化：

• T 细胞极化： 观察到总体 Treg 群体显著增加，同时 Th17.1 细胞减少，后者通常与慢性炎症状态相关。
• B 细胞记忆： CD27+ 记忆 B 细胞显著减少，这些细胞是自身抗体生成浆细胞的前体。
• 抗原特异性： 单次给药后，Dsg3 特异性 T 细胞在第 8 周显著减少，表明耐受效应确实指向疾病的自身抗原驱动因素。
• 功能改善： 最有希望的是，患者的 IgG 引起的角质形成细胞分离能力在多次给药后显著降低。这表明即使总 IgG 水平仍然存在，自身抗体的致病性可能减弱或自身抗体谱型转向危害较小的亚类。

专家评论

TPM203 I 期试验的结果标志着从广泛免疫抑制到皮肤病领域靶向“免疫重置”的转折点。通过 LSEC 介导的途径诱导耐受避免了全球 T 细胞或 B 细胞耗竭带来的风险。从机制上讲，Treg 的增加和 Th17.1 细胞的减少与经典的外周耐受模型一致。然而，关于这种效应的持久性仍有一些问题。尽管 Dsg3 特异性 T 细胞在第 8 周减少，但需要长期随访以确定是否需要定期给予纳米颗粒“加强剂”来维持耐受。

此外，尽管总抗 Dsg3 IgG 只有轻微下降趋势，但角质形成细胞分离能力的减少表明抗体库发生了质的变化。这可能涉及“表位扩展”的逆转或 IgG 亚类的转变（例如，从 IgG4 转变为非致病性亚类），这一现象值得在 II 期试验中进行更深入的研究。当前研究的主要局限性是样本量小和开放标签性质，这在 I 期试验中是标准的，但在解释临床疗效时需要谨慎。

结论

TPM203 成功完成了首次人体试验，证明其安全、耐受性良好且具有生物学活性。通过展示调节天疱疮自身免疫反应的 T 细胞和 B 细胞臂的能力，这种纳米颗粒平台为新一代“耐受原”打开了大门。未来的研究应集中在更大 II 期队列中的剂量优化，并将该平台扩展到其他已知特定自身抗原的自身免疫性水疱病。如果成功，TPM203 可能会重新定义护理标准，使该领域更接近于治愈而非单纯的管理方法来治疗 PV。

参考文献

• Didona D, Hudemann C, Garn H, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of desmoglein 3 peptide-coupled tolerizing nanoparticles in pemphigus. Br J Dermatol. 2026;194(1):86-98. PMID: 40795222.