Sotatercept 在提升肺动脉高压患者运动能力中的多重作用

要点

• Sotatercept 可显著降低肺血管阻力和平均肺动脉压，从而改善肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）患者的右心室-肺动脉（right ventricular-pulmonary artery, RV-PA）耦联。
• Sotatercept 通过全身减充血并伴随血液浓缩，导致血红蛋白浓度升高，但不增加红细胞总量，从而增强氧运输能力。
• 尽管静息心输出量（cardiac output, CO）下降，sotatercept 仍可提高运动时 CO 预备力，并且该变化与峰值耗氧量和有氧能力改善密切相关。
• 经 sotatercept 治疗后，骨骼肌氧输送与利用增强，促进外周氧提取及单腿运动表现改善。

研究背景与疾病负担

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种进行性、危及生命的疾病，其特征为肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）升高，继而导致右心室（right ventricular, RV）功能障碍，最终发展为心力衰竭。由于氧输送受损及心肺功能受限，患者常出现运动耐量下降和生活质量降低。尽管针对 PAH 的治疗已取得进展，但仍亟需能够直接改善功能状态和心脏效率的治疗手段。Sotatercept 作为一种 activin 配体陷阱（activin ligand trap），被认为有望调节肺血管重构并提高运动能力。然而，其临床获益背后的全面机制仍需阐明，以优化治疗应用，并推动对 PAH 病理生理学的认识超越单纯肺血流动力学层面。

研究设计

这项前瞻性干预研究纳入 30 例 PAH 患者（平均年龄 49.3 岁，女性占 70%），接受为期 24 周的 sotatercept 治疗。研究结合了严格的中枢与外周运动生理评估。受试者接受仰卧位侵入性心肺运动试验（invasive cardiopulmonary exercise testing, iCPET），并同步进行超声心动图、血容量定量、单腿运动导管检查以及股静脉血采样。治疗前后共进行了 7 组配对血流动力学评估，时间点包括静息、吸入一氧化氮、被动抬腿、递增运动（20 W）、峰值运动、重复基线及单腿运动阶段。主要终点包括峰值运动时平均肺动脉压/心输出量比值（mean PA/CO）、肺血管阻力、右心室负荷及氧运输参数的变化。

主要发现

Sotatercept 治疗在心肺功能及氧运输的多个方面均带来显著改善：

1. 肺血流动力学与右心室功能

主要终点显著改善，峰值运动时平均 PA/CO 降低 2.1 mm Hg/L/min（95% CI，-3.1 至 -1.1；P=0.0003）。肺血管阻力下降 2.6 Wood 单位（WU）（95% CI，-3.0 至 -2.2；P<0.0001），平均肺动脉压显著降低 12.5 mm Hg（95% CI，-13.8 至 -11.2；P<0.0001）。右心室负荷降低 1.1 kg-m/min（P<0.0001），且在静息和运动状态下均观察到 RV-PA 耦联明显改善。这些血流动力学获益反映出肺血管重构得到有效改善，同时右心室后负荷下降，这对于 PAH 的病理生理过程至关重要。

2. 血液学效应与全身淤血

治疗后可见全身减充血，表现为 N 末端 B 型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP，P<0.0001）、右心房压（P=0.04）及总血容量（P<0.0001）下降。此种容量收缩表现为血液浓缩，使静息血红蛋白浓度升高 1.7 g/dL（95% CI，+1.1 至 +2.2；P<0.0001）。值得注意的是，红细胞总量未见改变（P=0.12），提示血红蛋白升高源于血浆容量减少，而非红细胞生成增加。此类血液浓缩可提高携氧能力，且不会显著加重血液黏稠度。

3. 心输出量与运动表现

尽管观察到静息心输出量下降（平均减少 0.58 L/min；P<0.0001）——这可能与血红蛋白浓度升高及由此带来的氧输送效率提升有关——但运动时心输出量预备力显著改善（+0.74 L/min；P=0.015）。CO 预备力的这一增加与峰值耗氧量（VO2）改善高度相关（r=+0.69；P<0.0001），反映出有氧能力增强。这些结果表明：静息 CO 下降与功能容量增强并存，而后者主要通过心脏储备增加实现。

4. 外周氧利用

单腿运动试验显示，sotatercept 给药后外周肌肉功能改善。运动时对流性氧输送增强（P=0.002），同时动脉-股静脉氧含量差增加 1.1 mL/dL（P<0.0001），提示骨骼肌氧提取能力提高。这些外周适应性变化说明，sotatercept 的疗效不仅限于中枢心肺改变，还包括骨骼肌氧利用的改善，而后者是决定运动耐量的重要因素。

专家点评

Reddy 等开展的这项全面机制研究，为 sotatercept 如何改善 PAH 患者运动能力提供了关键见解。通过整合中枢血流动力学、血液学变化及外周肌肉氧动力学，研究显示 sotatercept 的获益已超越单纯血管重构作用。所观察到的全身减充血、血浆容量收缩及由此导致的血液浓缩，为氧输送能力增强提供了新的解释框架。此外，RV-PA 耦联和 CO 预备力的改善，也进一步强调了 sotatercept 的心血管获益。

这些发现与越来越多的观点一致，即外周氧利用和骨骼肌功能在 PAH 的致病负担中具有重要地位。静息 CO 下降而运动储备增加的现象，挑战了传统认识，也提示该人群需要动态心肺功能评估。研究局限性包括样本量相对较小以及单臂设计，这可能影响结果的推广性。未来有必要开展更大样本的随机对照研究，以验证这些发现并探讨长期结局。

结论

Sotatercept 通过多因素机制显著改善肺动脉高压患者的运动耐量，这些机制涉及中枢、血液学及外周多个通路。其作用包括：通过强效肺血管重构降低 PVR 和右心室后负荷；通过全身减充血引起血液浓缩并提高血红蛋白；增强右心室-肺动脉耦联；提高运动时心输出量预备力；以及增加骨骼肌氧提取。上述对氧输送与利用的整体改善支持 sotatercept 作为一种有前景的治疗药物，可针对 PAH 复杂的病理生理过程发挥作用。仍需进一步研究以巩固这些机制认识并优化临床应用。

资助与 ClinicalTrials.gov

本研究注册号为 NCT06409026。已发表文章未说明资助来源。

参考文献

1. Reddy YNV, Frantz RP, Miranda WR, et al. Sotatercept in Pulmonary Arterial Hypertension: Central, Hematologic, and Peripheral Mechanisms of Benefit. J Am Coll Cardiol. 2026;88(4):415-432. doi:10.1016/j.jacc.2025.12.005
2. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. doi:10.1183/13993003.01913-2018
3. Humbert M, Lau EMT, Montani D, et al. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2014;130(24):2189-2208. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.007537
4. Tuder RM, Archer SL, Dorfmüller P, et al. Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D4-12. doi:10.1016/j.jacc.2013.10.025
5. Brunner N, Visovatti SH, Yu Z, et al. Sotatercept analogues as potential treatment for pulmonary arterial hypertension. Nat Commun. 2019;10(1):2023. doi:10.1038/s41467-019-09994-7