成人异基因HSCT后SOS/VOD的真实世界发生率、危险因素与生物标志物验证：来自西班牙GETH-TC登记的证据

要点提示

• 一项纳入793例成人异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）受者的研究发现，肝窦阻塞综合征/静脉闭塞病（sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease，SOS/VOD）的发生率为10%。

• 与SOS/VOD显著相关的主要临床危险因素包括第二次及以上HSCT、肠外营养、他克莫司/西罗莫司血药水平较高，以及发病前国际标准化比值（international normalized ratio，INR）升高。

• 移植后第0天、第+7天和第+14天连续测得的EASIX评分可独立预测SOS/VOD风险，并与患者结局相关。

• SOS/VOD可显著增加非复发死亡（non-relapse mortality，NRM）风险，提示需尽早识别并及时干预。

研究背景

肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS），亦称静脉闭塞病（veno-occlusive disease，VOD），是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后可能危及生命的并发症。其典型表现包括肝肿大、体重增加、腹水、黄疸，并可进一步进展为多器官衰竭。尽管移植技术和支持治疗不断进步，SOS/VOD由于起病不可预测、严重程度差异较大以及较高的死亡风险，仍然是重要的临床难题。早期诊断和风险分层对于及时治疗至关重要，目前地塞诺酮酯（defibrotide）是SOS/VOD唯一获批的治疗药物。

现有文献报道SOS发生率大致在5%至15%之间，且常受患者人群和移植相关因素影响。然而，仍缺乏基于真实世界的数据来系统评估SOS/VOD的发生率、临床预测因素及生物标志物验证，以优化早期风险识别和管理策略。欧洲血液和骨髓移植学会（European Society for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）近期更新了SOS/VOD的诊断与严重程度分级标准（2023年），为评估提供了统一框架。

这项由西班牙造血干细胞移植与细胞治疗组（Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular，GETH-TC）开展的研究，是迄今为止规模较大的成人allo-HSCT受者回顾性真实世界分析之一，重点聚焦SOS/VOD的流行病学、临床危险因素，以及EASIX（Endothelial Activation and Stress Index）评分作为生物标志物的动态预后价值。

研究设计

本回顾性队列研究分析了GETH-TC登记系统中793例接受allo-HSCT的成人患者数据。纳入标准包括指定时间段内所有成年allo-HSCT受者，随访重点为移植后前90天，以捕捉SOS/VOD的发生情况。

评估的临床危险因素包括移植次数（首次移植与第二次及以上移植）、是否使用肠外营养、免疫抑制药物水平（具体为他克莫司和西罗莫司），以及SOS发病前的凝血指标（如INR）。SOS/VOD的诊断及严重程度依据EBMT-2023指南进行分类。

EASIX评分定义为乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）×肌酐/血小板计数，并在三个关键时间点计算：第0天（移植当天）、移植后第+7天和第+14天。EASIX的预设阈值用于风险分层：第0天EASIX≥2，第+7天和第+14天EASIX≥6。

研究记录了包括地塞诺酮酯在内的治疗干预。主要终点包括30天和90天SOS/VOD发生率、非复发死亡（NRM），以及通过多变量竞争风险回归分析得到的危险因素风险比（hazard ratio，HR）。

主要结果

SOS/VOD在移植后30天的累积发生率为8.58%，至90天时略升至9.97%，中位发病时间为15天。在79例发生SOS/VOD的患者中，56%（44例）接受了地塞诺酮酯治疗。

与SOS/VOD发生率升高且可独立相关的显著临床危险因素包括：

• 第二次及以上HSCT（提示既往内皮和肝脏应激负担）

• 使用肠外营养（可能反映严重黏膜损伤及全身炎症）

• 他克莫司或西罗莫司治疗浓度较高（与内皮毒性相关）

• SOS诊断前INR持续＞1.5，提示凝血功能异常及肝功能障碍

生物标志物分析显示，EASIX评分升高可显著预测SOS/VOD风险。具体而言，第0天EASIX≥2可增加SOS风险（亚分布风险比［subdistribution hazard ratio，sHR］1.67；p=0.036），而第+7天和第+14天EASIX≥6所对应的风险更高（sHR分别为2.86和2.87；两者均p<0.01）。这些结果验证了EASIX在该场景下作为反映内皮损伤进展的动态生物标志物的价值。

值得注意的是，SOS/VOD与非复发死亡风险显著升高相关（HR 5.56；p<0.001），证实其会对移植结局造成不利影响。

专家点评

这项大规模真实世界研究为EBMT-2023标准在识别临床危险因素方面提供了重要验证，同时也凸显了EASIX作为SOS/VOD生物标志物的稳健预后性能。在移植后多个时间点动态评估EASIX，为持续风险监测提供了实用框架。将免疫抑制剂血药浓度和早期凝血指标等可操作变量纳入评估，也进一步支持了综合化患者管理策略。

本研究的局限性包括回顾性设计所固有的偏倚，以及轻型SOS/VOD病例可能存在漏报。此外，虽然记录了地塞诺酮酯的使用，但其具体治疗时机及与EASIX水平相关的疗效仍需前瞻性研究进一步阐明。

从机制上看，内皮激活与损伤仍是SOS/VOD发病的核心环节，而EASIX通过替代性指标直接量化这一过程。该生物学合理性进一步强化了该评分在指导预防和早期干预方面的转化应用潜力。

未来研究应探索将EASIX与新兴分子生物标志物整合，并评估个体化抗内皮损伤策略，以提高SOS/VOD的预防效果和生存率。

结论

成人allo-HSCT后SOS/VOD的发生率仍然较高，并对非复发死亡产生深远影响。这项全面的GETH-TC登记研究识别了关键临床预测因素，并证实了HSCT后序贯监测EASIX评分作为一种可及且可靠的风险生物标志物的价值。

这些发现支持在常规移植后监测中系统纳入EASIX，以便实现SOS/VOD的早期风险分层和及时治疗干预，例如地塞诺酮酯。通过临床参数和生物标志物增强风险识别，最终将有助于降低并发症发生率并改善移植结局。

资金支持与临床试验

本研究由西班牙造血干细胞移植与细胞治疗组（GETH-TC）资助。由于本研究为回顾性观察性设计，文中未提及临床试验注册号。

参考文献

1. Pérez-Martínez A, et al. Incidence, clinical risk factors, and biomarkers of SOS/VOD following allogeneic HSCT in adults. A real-life study by the Spanish group of HSCT and cell therapy (GETH-TC). Bone Marrow Transplant. 2026 Jul 17. doi:10.1038/s41409-026-. PMID: 42469395.

2. Mohty M, et al. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a report from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2023;58(4):549-560.

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5. Carreras E, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Biology, Clinical Protocols and Immunology. CRC Press; 2016.