亮点
随机分配至7天组的患者不依从性（24.0%）高于随机分配至14天组的患者（16.6%）；不依从性与重要的预后变量相关。
使用逆概率加权（IPTW）和工具变量分析校正不依从性后，7天与14天对90天全因死亡率的影响估计值仍符合非劣效性。
因果推断方法增强了对7天抗生素疗程应成为非复杂性非金黄色葡萄球菌菌血症标准的信心，同时强调了试验中仔细选择患者和报告依从性的重要性。
背景
菌血症（BSI）是一种常见且可能危及生命的疾病，常导致长时间的静脉和/或口服抗生素治疗。长期治疗增加了成本、住院时间、导管相关并发症、药物不良事件以及抗菌药物耐药性的选择压力。因此，抗菌药物管理优先确定能够实现临床治愈且不增加死亡率或复发的最小有效治疗持续时间。
BALANCE试验（NCT03005145）设计为一项随机、非劣效性研究，比较7天与14天抗生素疗程在非金黄色葡萄球菌引起的非复杂性菌血症成人患者中的效果。主要出版物显示，较短疗程在90天全因死亡率方面不劣于较长疗程。然而，约20%的参与者未按指定持续时间完成治疗，这可能导致意向治疗（ITT）分析中存在偏差，如果不依从性与预后或疾病严重程度相关。
Ong等人的这项事后分析（《柳叶刀·传染病》2025年）探讨了与不依从性相关的因素，并应用因果推断方法估计治疗持续时间对死亡率的影响，同时考虑了偏离指定治疗的情况。
研究设计和分析方法
人群：3,581名BALANCE试验中有完整结局数据的参与者，排除金黄色葡萄球菌菌血症，专注于非复杂性病例。
干预措施和对照组：随机分配至7天或14天抗生素疗程。
主要终点：90天全因死亡率。
依从性定义：使用两种操作化定义。首先，由研究现场工作人员记录的特定试验每日依从性变量，定义为在指定疗程±2天内接受抗生素治疗。其次，记录系统性抗生素治疗累计天数的总抗生素持续时间变量。
分析方法：作者使用广义线性混合模型识别不依从性的预测因素。为了应对不依从性可能引入的潜在偏差，他们采用了两种因果推断策略：应用于符合方案集和实际治疗集的逆概率加权（IPTW），以及利用随机分配作为接收持续时间工具的工具变量（IV）分析。两种依从性定义均用于敏感性分析。保留了主试验中使用的4%非劣效性边界。
关键发现
不依从性的程度和预测因素
总体不依从性发生在3,581名患者中的728名（20.3%）。7天组的不依从性（432/1,802；24.0%）高于14天组（296/1,779；16.6%）。延长治疗的重要临床特征包括疾病严重程度较高、腹腔内和皮肤/软组织感染源、持续发热和持续菌血症。缩短治疗的因素包括血管导管源和抗菌药物耐药性的存在。
校正后的90天死亡率因果估计
在校正了不依从性带来的混杂因素后，7天减去14天的90天全因死亡率调整风险差异广泛符合主要ITT结果，并符合非劣效性：
– IPTW符合方案集分析（定义一）：风险差异−1.61%（95% CI −4.13至0.87）。
– IPTW符合方案集分析（定义二）：−1.91%（95% CI −4.61至0.93）。
– IPTW实际治疗集分析：−0.75%（95% CI −3.36至1.86）。
– 工具变量分析（定义一）：−2.68%（95% CI −6.65至1.29）。
– 工具变量分析（定义二）：−2.80%（95% CI −5.98至0.37）。
在不同方法和依从性定义下，点估计值偏向7天策略（负风险差异），置信区间重叠预先规定的4%非劣效性边界，符合非劣效性。
安全性和次要结局
此事后报告侧重于主要结局和偏倚的方法学评估；详细的次要安全性结局（如复发、艰难梭菌感染、导管并发症）不是此次分析的核心内容，仍描述在主试验出版物中。
解释和方法学意义
为什么不依从性重要
随机试验中的不依从性可能在偏离指定治疗与预后相关时破坏因果推断——这是信息性删失或治疗选择偏差的经典来源。在BALANCE试验中，临床医生不成比例地在病情更严重的患者或有持续症状的患者中延长治疗，而在其他亚组中缩短治疗。如果不处理这种差异不依从性，可能会使符合方案集或实际治疗集比较偏离真实的随机效应。
分析方法的优势
作者恰当地表征了不依从性的预测因素，并应用了两种互补的因果推断方法。IPTW通过加权患者来平衡与依从性相关的测量预后因素，从而模拟那些会依从的人之间的随机比较。工具变量分析利用随机分配作为工具，在存在不依从性的情况下估计因果效应（假设相关性、独立性、排除限制）。两种方法得出相似结论，增加了对测量的不依从性没有实质性改变试验非劣效性结论的信心。
局限性和剩余关注点
– 事后性质：这是一个二级分析，本质上是关于偏差机制的假设生成，而不是改变随机推断。
– 测量与未测量的混杂因素：IPTW调整了不依从性的观察预测因素，但未测量的严重程度标志物或临床医生判断的残余混杂仍然可能存在。工具变量分析仅在工具假设成立时对未测量的混杂因素稳健；当护理行为因分配而异时，排除限制（随机分配仅通过接收持续时间影响结局）可能难以验证。
– 依从性定义：需要两种不同的依从性操作化定义；没有一个是完美的。试验工作人员的每日评估可能更好地捕捉意图和计划的偏离，而总持续时间则捕捉累积暴露，但可能掩盖特定时间模式（例如，短暂中断）。
– 普适性：该试验排除了金黄色葡萄球菌菌血症、血管内感染和其他复杂综合征。因此，结果仅适用于非复杂性菌血症；临床医生不应在没有支持证据的情况下将其外推到金黄色葡萄球菌菌血症、心内膜炎、深部感染或免疫功能低下的宿主。
– 超出死亡率的结局：重要的管理结局（耐药性出现、艰难梭菌、导管并发症、再入院）需要持续随访和试验结果汇总，以评估较短治疗的更广泛危害/益处。
临床意义
这一强有力的二级分析加强了主要BALANCE发现：对于非金黄色葡萄球菌引起的非复杂性菌血症成人患者，7天抗生素疗程在90天全因死亡率方面不劣于14天，即使在校正了有意义的不依从率及其预后相关因素后也是如此。对于一线临床医生和管理计划，该分析支持将7天作为符合条件患者的标准，伴随感染源控制、临床稳定性和随访计划的明确记录。
临床注意事项包括确保适当的源控制，排除复杂感染（深部/未引流病灶、假体材料参与、血管内感染），并根据免疫功能低下的患者、持续菌血症或症状复现个体化治疗持续时间。
专家评论
BALANCE的事后分析展示了处理不依从性的最佳实践：透明报告谁偏离了治疗以及原因，并使用因果推断工具估计符合方案集效应。方法学家将注意到在试验方案中预先规定依从性定义和分析方法的价值，以避免事后多重性。实际上，这些数据与越来越多支持许多细菌感染较短疗程的随机试验一致，强化了管理原则而不损害生存。
结论
BALANCE中的不依从性很常见，并与临床合理的预后因素相关，但在严格校正后并未实质性改变试验的主要推断。IPTW和工具变量分析的收敛结果增强了信心，即7天疗程是适当选择的成年患者中非复杂性非金黄色葡萄球菌菌血症的有效和安全标准。实施应伴随明确的资格标准、注意源控制和监测并发症。
资金和试验注册
BALANCE试验由加拿大卫生研究院、新西兰健康研究委员会、澳大利亚国家医学研究委员会、安大略省医师服务公司和安大略省卫生和长期护理创新基金资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03005145。
参考文献
1) Ong SWX, Pinto R, Mahar RK, Rishu A, Davis JS, Fowler RA, Tong SYC, Daneman N; BALANCE试验联盟. 校正菌血症（BALANCE）指定抗生素治疗持续时间的不依从性：随机临床试验的事后分析。《柳叶刀·传染病》2025年11月11日：S1473-3099(25)00592-4。doi: 10.1016/S1473-3099(25)00592-4。Epub提前发表。PMID: 41237792。
2) Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, 等. 脓毒症和脓毒性休克的第三国际共识定义（Sepsis-3）。JAMA. 2016;315(8):801-810。
建议的未来研究领域
– 预先规定依从性定义并纳入现实世界依从性监测的前瞻性试验。
– 定义免疫功能低下宿主和金黄色葡萄球菌菌血症的安全最短持续时间的试验和观察性研究。
– 测量减少抗生素天数在人口水平上与生态结局（耐药性、艰难梭菌）相关的综合管理计划。
– 定性工作以更好地理解临床医生在菌血症中延长或缩短治疗的决策驱动因素。