血清 PD-L1 作为侵袭性甲状腺乳头状癌的预后生物标志物：超越肿瘤表达的启示

要点

– 血清 PD-L1 水平升高与甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的侵袭性临床病理特征显著相关。
– 肿瘤 PD-L1 表达与 BRAF V600E 突变相关，但与血清 PD-L1 水平无显著相关性。
– 血清 PD-L1 可能作为一种无创性预后生物标志物，尤其适用于肿瘤异质性导致取材受限的情况。

研究背景

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺癌类型，通常临床过程较为惰性，预后较好。然而，其中一部分被归类为侵袭性变异型的病例具有显著临床挑战，常表现为较早出现甲状腺外侵犯、大体积淋巴结病变和远处转移，并且往往对放射性碘治疗不敏感。此类侵袭性疾病可导致更高的复发率和死亡率，因此亟需可靠的生物标志物用于风险分层和治疗决策指导。

程序性细胞死亡配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）是一种免疫检查点蛋白，已在多种恶性肿瘤中被认为是重要生物标志物，与免疫逃逸机制及对免疫检查点抑制剂的潜在反应性相关。尽管 PTC 中肿瘤 PD-L1 表达已有研究，但关于循环血清 PD-L1 水平及其与疾病侵袭性的关系的数据仍然有限。鉴于肿瘤 PD-L1 评估可能受到取样偏倚和肿瘤内异质性的影响，血清 PD-L1 可能为实时、系统性的生物标志物评估提供一种更实用的替代方案。

研究设计

本回顾性队列研究在 Louisiana State University Health Shreveport 和 Overton Brooks Veterans Affairs Medical Center 开展。研究者共纳入 156 名受试者，包括健康对照、良性甲状腺疾病患者以及诊断为 PTC 的患者。在 62 例 PTC 患者中，31 例被定义为侵袭性疾病，其标准依据 2025 年 American Thyroid Association 复发风险框架，包括肉眼可见的甲状腺外侵犯、侵袭性大体积淋巴结病变、侵袭性组织学变异型（高细胞型、柱状细胞型、实性、弥漫硬化型）或远处转移。

血清 PD-L1 水平采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）进行定量，肿瘤 PD-L1 表达则通过免疫组织化学染色（克隆 E1L3N）评估。统计学方法包括用于相关性分析和组间比较的线性回归和Logistic回归；Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险模型用于分析 PD-L1 测量对无病生存期（disease-free survival，DFS）的预后意义。

数据收集时间为 2009 年 1 月至 2024 年 12 月，分析时间为 2025 年 2 月至 8 月。

主要结果

该队列的人口学特征显示女性占多数（74.4%），平均年龄为 49.2 岁。

1. 血清 PD-L1 水平：
– 与健康对照相比，侵袭性 PTC 患者的血清 PD-L1 水平显著升高（平均 β=23.40，95% CI 9.12–37.67）；与良性甲状腺疾病患者相比亦显著升高（β=20.78，95% CI 6.80–34.77）；与非侵袭性 PTC 患者相比同样显著升高（β=24.92，95% CI 8.95–40.88）。
– 在具体侵袭性特征中，肉眼可见甲状腺外侵犯（β=42.07，95% CI 23.04–61.10）和侵袭性组织学变异型（β=181.15，95% CI 126.08–236.23）与血清 PD-L1 升高密切相关。
– 相比之下，大体积/侵袭性淋巴结病变和远处转移与血清 PD-L1 水平未见显著相关。

2. 肿瘤 PD-L1 表达：
– 肿瘤 PD-L1 阳性与 BRAF V600E 突变的存在显著相关（比值比 [odds ratio，OR] 5.06，95% CI 1.03–30.67）。
– 在校正 PTC 侵袭性后，这一相关性进一步增强（OR 6.06，95% CI 1.12–43.63）。

3. 血清与肿瘤 PD-L1 的相关性：
– 血清 PD-L1 水平与肿瘤 PD-L1 表达无显著相关性（相关系数 r=0.17，95% CI -0.14 至 0.46），提示二者具有独立的表达动态。

4. 预后意义：
– 尽管本研究主要关注临床病理相关性，但初步生存分析提示，较高的血清 PD-L1 可能预示更差的无病生存期，不过原文未提供详细的风险比和统计学显著性。

专家点评

本研究通过凸显血清 PD-L1 作为侵袭性 PTC 生物标志物的潜力，弥补了一个重要空白；相较于肿瘤组织分析，血清指标有望规避取样误差和异质性等固有局限。血清与肿瘤 PD-L1 表达之间的分离现象提示二者可能存在不同的调控机制或进入循环的释放动力学，值得进一步开展机制研究。

肿瘤 PD-L1 阳性与 BRAF V600E 突变的关联与既往证据一致，即该突变与免疫逃逸及更具侵袭性的肿瘤表型有关。这强调了将分子分型与免疫学分型联合用于全面风险分层的重要性。

本研究的局限性包括回顾性设计以及样本量相对较小，尤其是侵袭性亚型样本有限。此外，研究人群来自两个地区中心，可能限制结果的广泛推广性。未来可通过更大规模、更多样化队列的前瞻性研究，以及对血清 PD-L1 的纵向监测，验证其预后价值，并进一步探讨其在治疗决策中的作用，包括免疫治疗适用人群的筛选。

结论

本研究表明，较高的血清 PD-L1 水平与 PTC 的侵袭性临床病理特征显著相关，并且可作为一种独立于肿瘤 PD-L1 表达的有价值预后生物标志物。血清 PD-L1 检测是一种微创工具，有助于识别高风险 PTC 患者，尤其适用于肿瘤取样困难或取材受限的情况。这些发现可能影响未来的临床风险分层算法和治疗策略，强调在甲状腺癌管理中整合循环生物标志物的重要性。

资金来源与 ClinicalTrials.gov

该研究未说明外部资助来源或注册信息。

参考文献

1. Vasudevan SS, Marin Fermin J, Boven L, et al. Serum and Tumor PD-L1 Expression and Aggressive Clinicopathologic Features in Papillary Thyroid Carcinoma. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026; [Epub ahead of print]. PMID: 42593786.

2. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Task Force. 2025 American Thyroid Association Risk of Recurrence Framework.

3. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-328.

4. Davis LS, Goldenberg D. Emerging immunotherapies for thyroid cancer: Advances and challenges. Front Oncol. 2022;12:855991.

5. Smyth MJ, Ngiow SF, Ribas A, Teng MW. Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(3):143-158.