Semaglutide对超重患者炎症与心血管风险的影响：来自SELECT试验的启示

研究要点

– 在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病且伴肥胖、但无糖尿病的患者中，Semaglutide可降低高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP），后者是与心血管风险相关的炎症生物标志物。
– 基线hsCRP可预测主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的风险，包括心血管死亡和全因死亡。
– Semaglutide对hsCRP的降低作用出现较早，且部分独立于体重减轻，提示炎症减轻可能是其心血管获益的介导机制之一。
– hsCRP下降与MACE风险降低相关，且这种关联不受LDL胆固醇水平、他汀使用情况或心血管疾病亚型影响。

研究背景

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）仍是全球发病和死亡的首要原因。尽管血脂异常、高血压和糖尿病等经典危险因素已被广泛干预，但动脉粥样硬化中的炎症成分已被认为是关键致病机制。高敏C反应蛋白（hsCRP）是广为认可的全身炎症生物标志物，在一级和二级预防中均具有心血管事件预测价值，尤其适用于肥胖相关慢性炎症患者。

肥胖本身可通过增强促炎通路而增加心血管风险，但同时有效调节体重和全身炎症的干预措施并不多。包括Semaglutide在内的胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）已证实具有减重和改善血糖控制的作用，且在糖尿病人群中的心血管结局试验显示可显著降低主要不良心血管事件（MACE）。然而，SELECT试验独特地评估了无糖尿病但存在ASCVD且超重或肥胖患者中Semaglutide的作用，从而弥补了该亚群抗炎效应证据的不足。

研究设计

SELECT是一项大型、多国、随机、双盲、安慰剂对照的心血管结局试验，共纳入17,604例已明确诊断ASCVD且超重或肥胖（体重指数≥27 kg/m²）的患者，排除了糖尿病患者。受试者随机分配接受皮下注射Semaglutide或安慰剂治疗，平均随访约40个月。

预先设定的次要分析聚焦于炎症生物标志物hsCRP。研究在基线测定hsCRP，并在104至208周内连续追踪其变化。主要心血管终点为首次发生MACE的时间，MACE定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。该分析采用Cox比例风险模型及分层亚组分析，评估基线hsCRP是否可预测MACE风险，以及治疗组内hsCRP变化、体重减轻与心血管结局之间的关联。

主要结果

Semaglutide组与安慰剂组的基线hsCRP水平相近，几何均值分别为1.96 mg/L和1.91 mg/L。基线hsCRP升高可独立预测更高的MACE发生率，包括心血管死亡和全因死亡；这一趋势在按hsCRP <2、2至<10及≥10 mg/L分层的亚组中均一致。

Semaglutide治疗在104周时可使hsCRP显著下降37.8%，且这一降幅在所有基线hsCRP分层中均保持一致。该炎症下降早于并部分独立于显著体重减轻；最早在4至8周即可检测到hsCRP显著下降，即便在未达到减重的患者中亦可观察到。这种时间上的分离提示其存在超出体重介导通路之外的直接抗炎作用。

Semaglutide带来的心血管获益表现为MACE风险降低，并在所有hsCRP分层中均有观察到。此外，hsCRP相对基线水平下降幅度越大，MACE发生率越低，支持炎症减轻是其心血管保护作用的重要机制之一。值得注意的是，这些效应不受LDL胆固醇水平、他汀治疗或ASCVD亚型影响，提示hsCRP调节可提供额外的预后信息。

专家点评

SELECT亚研究在既往GLP-1 RA心血管结局试验基础上进一步强调了炎症在无糖尿病的ASCVD肥胖患者中的关键作用。Semaglutide可迅速降低hsCRP，并与MACE风险下降相关，这为炎症作为其心血管获益介导因素提供了生物学合理性，并与该药物的减重及代谢效应相互补充。

尽管本研究具有样本量大、随机设计和生物标志物评估严格等优点，但仍有一些局限值得考虑。研究人群排除了糖尿病患者，这可能限制其对既往试验中已研究过的糖尿病队列的推广性。此外，尽管hsCRP是经验证的炎症替代指标，但其仍属间接测量；更精细的炎症分型可能有助于阐明潜在通路。

这些结果与当前心血管指南相一致，即炎症被视为可干预的危险因素，并支持在部分伴肥胖和ASCVD的非糖尿病患者中更广泛地考虑使用GLP-1 RAs以降低心血管风险。

结论

SELECT试验的预设次要分析表明，Semaglutide可显著降低炎症生物标志物hsCRP；在超重或肥胖且患有ASCVD但无糖尿病的高危人群中，基线hsCRP可预测MACE风险。Semaglutide降低全身炎症与心血管事件减少相关，提示其抗炎作用很可能参与了该药物在这一人群中的心血管获益。

这些数据凸显了Semaglutide兼具减重、改善代谢和减轻炎症的多重治疗特征，从而使其临床应用超越单纯的血糖管理。后续研究应进一步探索以炎症为靶点的机制，并将这些发现推广至更广泛的患者群体。

资金来源与ClinicalTrials.gov注册

SELECT试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT03574597。本摘要未说明资金来源，详见原始发表。

参考文献

• Plutzky J, Bogdański P, Colhoun HM, et al. Effect of Semaglutide on the Inflammatory Biomarker High-Sensitivity CRP in Patients With Established Cardiovascular Disease and Overweight or Obesity in SELECT: A Prespecified Secondary Analysis. Circulation. 2026 Aug 18; PMID: 42610271.
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