亮点
- 每周一次皮下注射 2.4 mg 的司美格鲁肽可使既往已存在心血管疾病且合并肥胖、但无糖尿病的成人主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）显著降低 20%。
- SELECT 试验的中介分析评估了传统心血管危险因素变化对心血管获益的贡献，包括体重、腰围、炎症标志物（hsCRP）、血糖控制指标（HbA1c）、血脂、血压以及肾脏指标。
- 尽管司美格鲁肽改善了所有测量到的中介变量，但单个变量均不能完全解释心血管风险下降，而且置信区间较宽、估计不稳定，尤其是与体重相关的参数。
- 综合分析提示，已知危险因素可介导约三分之一至近一半的心血管获益；其余部分可能与其他尚未阐明的通路有关。
研究背景
全球心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）负担仍然居高不下，且是发病和死亡的主要原因之一，尤其见于超重或肥胖人群——该人群同时也更易发生不良心血管结局。司美格鲁肽是一种胰高糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA），最初获批用于 2 型糖尿病的血糖控制，随后研究显示其具有超越降糖作用的心血管保护效应。SELECT 试验证实，每周一次皮下注射 2.4 mg 司美格鲁肽可使已确诊 CVD 且体重指数（body mass index，BMI）≥27 kg/m²、但无糖尿病者的主要不良心血管事件（MACE）风险降低，从而将其治疗潜力扩展至更广泛的心代谢人群。然而，这些获益背后的中介机制仍未完全明确。识别中介因素对于推动精准医学、优化个体化治疗以及发现新的治疗靶点具有关键意义。
研究设计
SELECT 是一项随机、安慰剂对照试验，纳入既往存在心血管疾病且 BMI ≥27 kg/m²、但无糖尿病的成人。受试者接受每周一次皮下注射司美格鲁肽 2.4 mg 或安慰剂治疗，随访 24 个月。主要疗效终点为主要不良心血管事件（MACE）的复合终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。
本中介分析采用 Vansteelandt 重复回归方法，这是一种较为复杂的反事实框架，用于量化基线至 24 个月期间若干中间变量变化对 MACE 风险下降的解释比例。潜在中介变量包括体重、腰围、作为炎症标志物的血浆高敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、血脂组分、收缩压和舒张压、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）以及尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）。
主要结果
SELECT 试验证实，与安慰剂相比，司美格鲁肽使 MACE 的相对风险显著降低 20%。在中介分析中，司美格鲁肽较安慰剂显著改善了所有测量指标（均 P < 0.05），提示其对传统心血管危险因素具有广泛影响。
单因素分析显示，腰围的中介效应点估计最高，为 64.0%（95% CI 27.5～179.6），其次为 hsCRP 42.1%（17.9～110.5）、HbA1c 29.0%（CI -20.7～120.5）以及体重 19.5%（-33.0～110.7）。然而，这些置信区间较宽，提示估计存在较大不确定性。补充分析提示，体重和腰围的中介估计稳健性可能不足，原因可能在于这些变量在治疗组与安慰剂组中与 MACE 的相关性不同。
多变量联合中介分析估计，所有测量到的中介变量合计可解释司美格鲁肽对 MACE 影响的约 31.4%（95% CI -30.1～143.6）。当排除体重相关指标后，中介变量可解释约 46.0%（CI -6.0～161.0）的心血管风险下降，提示其他通路也可能发挥重要作用。
较宽的置信区间以及部分情况下出现负下限，提示了固有的统计学局限性和潜在的未测量混杂。
专家点评
来自 SELECT 试验的这项中介分析为理解司美格鲁肽在无糖尿病但合并肥胖及已确诊 CVD 患者中发挥心血管获益的复杂生物学过程提供了有价值但仍属初步的线索。研究结果强调，中心性脂肪沉积、全身炎症和血糖代谢等传统心代谢危险因素的改善，部分介导了心血管风险下降。然而，这些常见指标并不能完全解释观察到的临床获益，这与既往证据一致：GLP-1 受体激动剂具有多效性作用，包括调节血管功能、心肌代谢，且可能具有直接抗动脉粥样硬化作用。
有几项局限性值得强调。该统计方法依赖于中介因素与结局之间不存在未测量混杂的假设，而在务实性临床试验中这一点难以完全保证。体重和腰围中介作用结果不一致，提示可能存在异质性效应或测量变异。此外，研究人群排除了糖尿病患者，这可能限制其对更广泛患者群体的外推性。未来有必要开展进一步机制研究，并纳入新的生物标志物，例如心脏影像学参数、内皮功能生物标志物，或基因组/蛋白组特征，以阐明尚未探索的通路。
结论
SELECT 试验的中介分析进一步证实，司美格鲁肽可通过改善脂肪堆积、炎症及葡萄糖代谢等途径，部分降低肥胖且合并 CVD 患者的心血管事件风险，从而推进了我们对其作用机制的理解。然而，已知危险因素未能完全介导该效应，加之统计不确定性较大，提示仍存在其他尚未明确的心血管保护机制。持续开展研究对于解析这些通路、优化患者选择以及完善司美格鲁肽及相关药物的心血管风险管理策略至关重要。
资助与 ClinicalTrials.gov
SELECT 试验由 Novo Nordisk A/S 资助。该试验在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT03574597。
参考文献
1. Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular risk reduction: a mediation analysis of the SELECT trial. Eur Heart J. 2026 Sep 23. PMID: 42777687.
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