亮点
- BI 764198是一种新型口服选择性TRPC6抑制剂，在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者中显著增加了实现蛋白尿反应的患者比例。
- 所有治疗剂量组的尿蛋白肌酐比值（UPCR）减少≥25%的合并优势比为4.9，与安慰剂相比。
- 该研究代表了FSGS治疗中首次针对足细胞疗法的临床概念验证。
- BI 764198在12周内耐受良好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
TRPC6在足细胞病中的机制作用
局灶节段性肾小球硬化（FSGS）仍然是最难以治疗的肾小球疾病之一，其特征是足细胞损伤、肾小球毛细血管襻的节段性瘢痕形成，并有较高的进展为终末期肾病（ESKD）的风险。尽管目前的标准治疗方法主要依赖于使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂控制血压和非特异性免疫抑制，但长期以来一直寻求直接靶向足细胞细胞机制的治疗方法。
瞬时受体电位阳离子通道C亚家族成员6（TRPC6）是一种位于足细胞裂孔隔膜的非选择性阳离子通道。它在调节细胞内钙信号传导中起关键作用。临床和实验证据表明，TRPC6过度活跃——无论是由于功能获得性基因突变还是由炎症或机械应激引起的继发性激活——会导致钙超载、细胞骨架破坏，最终导致足细胞丢失。通过抑制这一通道，研究人员假设BI 764198可以稳定足细胞功能，阻止蛋白尿性肾脏疾病的进展。
研究设计和方法
这是一项多中心、二期、双盲、随机对照试验（NCT05213624），旨在评估BI 764198在18至75岁成人中的安全性、耐受性和探索性疗效。该研究纳入了经活检确诊的原发性FSGS患者或携带已记录的致病性TRPC6变异的患者。为了确保研究的是高风险人群，参与者必须在筛查时尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥1.0 g/g且估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min per 1.73 m²。
参与者以1:1:1:1的比例随机分配接受三种剂量的BI 764198（20 mg、40 mg或80 mg每日一次）或匹配的安慰剂，为期12周。随机化根据是否同时使用皮质类固醇进行分层。重要的是，所有参与者在整个试验期间继续使用稳定的基线保守治疗，包括RAS抑制剂和免疫抑制剂。
主要终点是达到蛋白尿反应的参与者比例，定义为从基线到第12周UPCR减少≥25%。次要终点集中在安全性和耐受性以及eGFR的变化。
临床发现：疗效和蛋白尿减少
该试验筛选了139名参与者，最终有62名接受治疗并被纳入分析。队列中男性占多数（60%），平均年龄为40.7岁。结果表明，与安慰剂相比，TRPC6抑制剂显示出明显的疗效信号。
蛋白尿反应率
在12周的治疗期末，BI 764198组中实现UPCR减少≥25%的患者比例显著高于安慰剂组（7%）：
- BI 764198 20 mg：44%（OR 10.0；95% CI 1.6-118.1）
- BI 764198 40 mg：14%（OR 1.5；95% CI 0.2-19.5）
- BI 764198 80 mg：43%（OR 6.0；95% CI 0.9-73.6）
当所有活性治疗组合并时，反应率为35%，与安慰剂相比的优势比为4.9（95% CI 1.0-48.8）。虽然40 mg剂量组的反应率低于20 mg或80 mg剂量组，但总体趋势支持TRPC6抑制的治疗潜力。20 mg和80 mg组的效果幅度在临床上具有重要意义，尽管置信区间较宽反映了这项二期研究的探索性质和样本量较小。
安全性和耐受性概况
新抑制剂的安全性是首要关注点。在这项试验中，BI 764198在所有剂量水平下均耐受良好。治疗相关不良事件（TEAEs）在治疗组中有71%报告，与安慰剂组的71%相同。大多数不良事件为轻度至中度。不同治疗组之间不良事件的发生频率和性质没有显著差异，表明在所研究的剂量下，TRPC6抑制不会带来显著的急性全身毒性负担。
专家评论和临床解读
这项试验的结果是肾小球疾病研究的一个里程碑。几十年来，FSGS的治疗依赖于“钝器”——泼尼松、钙调神经磷酸酶抑制剂和霉酚酸酯——这些药物带有显著的全身副作用，且不解决足细胞的潜在分子病理。这项研究提供了首个临床证据，证明针对足细胞的分子疗法可以在人类中成功减少蛋白尿。
BI 764198的机制可信度很强。通过选择性抑制TRPC6，该药物可能减少导致足突消失和足细胞脱落的异常钙流。在12周内观察到的快速反应表明，即使在已建立的疾病中，足细胞仍然足够可塑，能够对靶向干预作出反应。然而，非线性的剂量-反应关系（40 mg组的表现不如20 mg组）需要在更大的队列中进一步调查，以确定最佳的治疗窗口。
研究的局限性包括其较短的持续时间（12周）和较小的样本量，这限制了关于长期eGFR保留的确切结论。此外，尽管该研究重点是原发性FSGS，但TRPC6抑制在继发性FSGS或其他足细胞病（如微小病变病或Alport综合征）中的潜力仍是一个高度感兴趣的领域。
结论
BI 764198作为一类新的选择性TRPC6抑制剂，用于治疗FSGS。通过展示出显著减少蛋白尿并具有良好的安全性，这项试验为更大规模的三期临床试验铺平了道路。如果这些结果在更长时间的研究中得到证实，TRPC6抑制可能成为FSGS管理的基础疗法，提供一种针对当前免疫抑制方案的替代或辅助治疗。
资金来源和ClinicalTrials.gov
该研究由勃林格殷格翰资助。该研究在ClinicalTrials.gov上的注册标识符为NCT05213624。
参考文献
Trachtman H, Kretzler M, Gesualdo L, Cross N, Workeneh B, Kaufeld J, Meijers B, Ye Z, Chen Q, Derebail VK, Ng MSY, Ji B, Lobmeyer MT, Retlich S, Licarião Rocha FT, Prasad S, Soleymanlou N. TRPC6抑制剂用于治疗局灶节段性肾小球硬化：BI 764198的随机、安慰剂对照、二期临床试验。Lancet. 2026年2月7日；407(10528):587-598. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02255-X. Epub 2026年1月27日。PMID: 41616795。