亮点
EPI-MAL-003 四期研究的中期结果显示，RTS,S/AS01E 疫苗在真实世界中具有显著的有效性。主要发现包括：
- 与未接种疫苗的队列相比，接种疫苗的儿童中重症疟疾的发生率减少了 58%。
- 疟疾相关住院率减少了 36%，所有原因住院率减少了 21%，表明健康系统负担显著减轻。
- 住院儿童贫血的发生率减少了 19%，突显了疫苗对继发性发病率的影响。
- 在加纳、肯尼亚和马拉维不同流行病学环境中，接种三剂基础系列后的第一年，疫苗效果一致。
背景：撒哈拉以南非洲的疟疾挑战
疟疾仍然是撒哈拉以南非洲儿童死亡和发病率的主要驱动因素，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）是该地区最常见和致命的寄生虫。尽管使用了传统的干预措施如长效杀虫蚊帐（ITNs）和季节性疟疾化学预防（SMC），但高负担国家的疟疾病例减少进展已经停滞。RTS,S/AS01E 疫苗是首个获得世界卫生组织（WHO）推荐的疟疾疫苗，代表了疫苗学的一个里程碑成就。
虽然三期临床试验在受控条件下证明了 RTS,S/AS01E 的有效性，但在常规医疗实践中评估其性能——疫苗冷链、交付时间表和医疗保健获取可能有所不同——对于长期政策和实施至关重要。疟疾疫苗实施计划（MVIP）旨在解决这些真实世界的问题，为 EPI-MAL-003 研究提供了框架。
研究设计和方法
EPI-MAL-003 研究是一项四期、多中心、疾病监测研究，采用前瞻性队列事件监测。研究在加纳、肯尼亚和马拉维的 12 个地点进行，代表了不同强度的疟疾传播。主要目标是在常规扩大免疫规划（EPI）时间表中整合疫苗时评估其安全性和有效性。
研究人群和入组
研究招募了 18 个月以下的儿童。这些儿童被分为两组：居住在“暴露集群”（RTS,S/AS01E 疫苗作为 MVIP 部分引入的地区）和“非暴露集群”（尚未提供疫苗的地区）。共有 45,000 名儿童入组，其中 39,463 名儿童符合有效性分析标准。性别分布平衡，女性占 49.8%，男性占 50.2%。
干预措施和终点
干预措施包括 RTS,S/AS01E 的基础三剂方案。有效性在第三剂后的一年随访期内进行评估。分析的终点包括：
- 任何疟疾和重症疟疾的发生率。
- 疟疾相关住院和所有原因住院。
- 住院儿童贫血的患病率。
- 所有原因死亡率。
数据通过研究现场的主动监测收集，并计算了调整后的发生率比（IRRs），以比较暴露集群中接种疫苗的儿童与非暴露集群中未接种疫苗的儿童。
关键发现：疾病负担显著减少
截至 2023 年 11 月 2 日的中期分析显示，RTS,S/AS01E 疫苗带来了显著的公共卫生效益。结果强调了疫苗不仅能够预防感染，还能防止疟疾的最严重临床表现。
疟疾发生率和严重程度
研究发现疟疾发生率显著降低。“任何疟疾”的调整后发生率比（IRR）为 0.70（95% CI 0.67-0.73；p<0.001），表示临床疟疾负担减少了 30%。更令人印象深刻的是，重症疟疾的 IRR 为 0.42（95% CI 0.30-0.60；p<0.001），表明接种疫苗的儿童发展成危及生命的疾病的可能性降低了 58%。
住院和健康系统影响
对医院资源的影响同样显著。疟疾相关住院率减少了 36%（IRR 0.64；95% CI 0.56-0.72；p<0.001）。此外，所有原因住院率减少了 21%（IRR 0.79；95% CI 0.74-0.84；p<0.001）。这表明疫苗预防了这些地区总儿科住院负担的很大一部分，可能释放出更多的医疗资源用于其他关键需求。
贫血和死亡率
疟疾是非洲儿童严重贫血的主要原因。研究报告称，住院儿童贫血患病率的调整后比值比（OR）为 0.81（95% CI 0.73-0.90；p<0.001），表明有 19% 的保护效果。关于死亡率，所有原因死亡率的 IRR 为 0.83（95% CI 0.64-1.09；p=0.18）。虽然趋势有利于接种疫苗组，但在这一中期分析中差异未达到统计显著性，可能是因为随访时间有限以及接种后第一年内死亡事件数量较少。
专家评论和临床解读
EPI-MAL-003 的发现对全球卫生界非常鼓舞人心。58% 的重症疟疾减少尤为引人注目，因为它超过了三期试验中经常引用的特定终点的有效性数字。这表明在真实世界环境中，及时治疗的获取可能延迟的情况下，疫苗在防止疾病进展为重症方面的作用更为重要。
生物学合理性和机制
RTS,S/AS01E 疫苗针对恶性疟原虫生命周期的前红细胞阶段。通过诱导针对环子孢子蛋白（CSP）的高滴度抗体并刺激 T 细胞反应，疫苗阻止了寄生虫感染肝脏。这种机制得到了 AS01E 佐剂系统的增强，该系统增强了免疫反应的幅度和持久性。贫血率的降低进一步验证了疫苗成功限制了寄生虫向血液阶段的过渡，而血液阶段会发生红细胞破坏。
研究局限性
作为一项中期分析，本研究重点是基础三剂系列后的第一年。已知疟疾疫苗免疫力会随着时间的推移减弱，第四剂（加强剂）被认为是维持保护的关键。长期随访将是确定疫苗在 3-5 年内的有效性的必要条件。此外，尽管基于集群的设计在真实世界评估中是稳健的，但它可能受到随机对照试验避免的残留混杂因素的影响。然而，这些结果与 EPI-MAL-002 研究的前后比较结果的一致性增加了发现的重要性。
结论和公共卫生影响
EPI-MAL-003 研究的中期结果确认，通过常规医疗系统实施时，RTS,S/AS01E 是一种高效的疟疾控制工具。重症疾病和住院率的显著减少表明，疫苗可以大幅提高儿童生存率并减少流行地区健康设施的经济和运营压力。
随着世卫组织和全球疫苗联盟继续支持疟疾疫苗在非洲的推广，这些数据为国家卫生部优先考虑 RTS,S/AS01E 的整合提供了必要的临床和流行病学依据。未来策略应侧重于优化第四剂的递送，并探索疫苗与新一代 ITNs 和季节性预防的协同效应。
资助和临床注册
本研究由葛兰素史克公司资助。试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03855995。
参考文献
- Ndeketa L, et al. Effectiveness of the RTS,S/AS01E malaria vaccine in a real-world setting over 1 year of follow-up after the three-dose primary schedule: an interim analysis of a phase 4 study in Ghana, Kenya, and Malawi. Lancet Glob Health. 2026;14(1):e61-e69.
- WHO. World Malaria Report 2023. Geneva: World Health Organization; 2023.
- RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet. 2015;386(9988):31-45.
- Adepoju P. RTS,S/AS01E: a breakthrough in the fight against malaria. Lancet Infect Dis. 2019;19(11):1176.