亮点
– 血浆RIPK3水平升高强烈预测急性失代偿（AD）和急性-慢性肝衰竭（ACLF）患者的多器官功能衰竭和死亡。
– 在肝硬化加重期间，RIPK3在与肝肾功能障碍相关方面优于其他细胞死亡标志物。
– 结合RIPK3、CLIF-C器官功能衰竭评分和白细胞计数的新死亡预测模型显示出高诊断准确性和外部验证。
– ACLF中肝RIPK1表达增加支持坏死性凋亡通路在疾病进展和死亡中的作用，使靶向治疗策略成为可能。
研究背景
急性肝硬化失代偿（AD）及其严重形式，即急性-慢性肝衰竭（ACLF），由于快速恶化和高短期死亡率，对临床构成了重大挑战。目前的预后工具主要依赖于临床评分系统，如CLIF-C器官功能衰竭评分，但在预测个体结局方面仍不完善，强调了需要反映潜在病理生理学的生物标志物。最近的研究指出，受体相互作用蛋白激酶RIPK1和RIPK3介导的调节性坏死性凋亡是驱动肝损伤、系统性炎症、器官功能衰竭和肝硬化死亡的关键机制。然而，作为预后工具的坏死性凋亡标志物的临床转化缺乏强有力的验证。Verma等人的这项研究通过识别和验证血浆RIPK3作为预测AD/ACLF结局的新生物标志物来填补这一空白。
研究设计
这项前瞻性多中心研究招募了200名急性肝硬化失代偿患者，其中153名患有ACLF。在两个时间点——基线和第7天——检测了程序性细胞死亡标志物的血浆水平：细胞角蛋白-18片段M30（凋亡）和M65（总细胞死亡）、RIPK3和MLKL（坏死性凋亡的关键执行者）以及gasdermin D（焦亡）。临床数据包括器官功能衰竭评分和实验室参数。使用RIPK3水平、CLIF-C器官功能衰竭（OF）评分和白细胞计数异常构建了死亡预测模型。该模型的性能在三个独立队列中进行了外部验证，共356名患者。此外，从第四个不同的AD/ACLF队列（n=21）获取的肝活检样本进行了RIPK1和坏死性凋亡标志物的免疫组化染色，并将肝脏表达与结局相关联。
主要发现
所有细胞死亡标志物的血浆水平随着疾病严重程度的增加而增加。值得注意的是，RIPK3与多器官功能衰竭的相关性最强，尤其是肝肾功能障碍（每项p <0.05）。基线RIPK3高于正常上限（ULN）2.261倍与疾病进展（调整后的比值比[aOR] 4.85；95%置信区间[CI] 2.36-9.94；p <0.001）和死亡（aOR 4.74；95% CI 2.38-9.44；p <0.001）独立相关。
RIPK3的动态变化与临床轨迹相关：水平上升预测器官功能恶化和死亡，而水平下降则见于临床改善的幸存者（p <0.001）。
结合升高的RIPK3、CLIF-C OF和白细胞增多或白细胞减少的死亡预测模型在衍生队列中表现出强大的区分能力（AUC 0.839），并在两个外部验证队列中保持稳健（AUC 0.752和0.794）。在第三个队列中的时间验证确认了该模型的适用性（AUC 0.796）。
组织分析显示，与仅患AD的患者相比，ACLF患者的肝RIPK1表达显著增加。较高的肝RIPK1水平与死亡相关，支持肝脏内的坏死性凋亡信号直接导致器官功能衰竭和不良结局。
专家评论
这项研究通过验证RIPK3作为反映AD/ACLF中坏死性凋亡细胞死亡途径的临床可操作生物标志物，取得了令人信服的转化进展。血浆RIPK3与进展和死亡之间的强独立关联强调了坏死性凋亡既是致病驱动因素也是潜在治疗靶点。与凋亡标志物不同，RIPK3选择性地识别坏死性凋亡，这是一种加剧肝硬化系统性炎症的促炎性细胞死亡模式。
多层次的方法——结合血浆生物标志物定量和组织病理学确认——强化了生物学合理性。将RIPK3纳入预后评分中，可以显著提高预测准确性，超越传统的器官功能衰竭评分，有助于更好的风险分层。
局限性包括相对较小的活检样本量和需要在不同人群和合并症中进行纵向验证。此外，将RIPK3测量纳入常规临床使用需要标准化检测方法并评估成本效益。
关于RIPK1/RIPK3参与的机制见解提示，药理学抑制坏死性凋亡可能减轻器官损伤，为针对此通路在AD和ACLF中的临床试验开辟了途径。
结论
Verma等人确立了RIPK3作为预测急性肝硬化失代偿和急性-慢性肝衰竭器官功能衰竭和死亡的新、稳健的生物标志物。将其纳入预后模型中显著提高了风险分层，从而实现更个性化的患者管理。该研究还验证了坏死性凋亡作为促进疾病进展的关键病理机制，进一步证实了肝内RIPK1表达的参与。这些发现为未来针对高危肝硬化患者的坏死性凋亡靶向治疗奠定了基础，代表了向基于机制的干预措施转变，以改善AD和ACLF的结局。
资金和试验注册
该研究由支持肝病研究的机构拨款和学术机构资助。这项观察性生物标志物研究未报告临床试验注册号。
参考文献
Verma N, Garg P, Kaur P, Munjal S, Vinod AP, Valsan A, Andreola F, Kumar P, Saeidinejad M, Engelmann C, De A, Premkumar M, Taneja S, Mookerjee RP, Duseja A, Jalan R. Identification and validation of RIPK3 as a novel biomarker to predict outcomes in patients with acute decompensation of cirrhosis. J Hepatol. 2025 Aug 12:S0168-8278(25)02405-5. doi: 10.1016/j.jhep.2025.07.034. Epub ahead of print. PMID: 40812668.