要点
在复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（relapsed/refractory large B-cell lymphoma，rrLBCL）中，T 细胞耗竭是导致 CAR T 细胞治疗（CART19）失败的重要挑战。
单细胞 RNA 测序显示，在肿瘤进展时可见克隆性扩增且功能受损的 CART19 细胞，提示慢性抗原刺激驱动了耗竭的发生。
体外模型表明，反复暴露于肿瘤抗原会削弱 IL2 信号传导并诱导 CART19 功能障碍。
非 alpha IL2 受体激动剂 pegenzileukin 可预防 T 细胞耗竭，并在体外和体内均增强肿瘤控制。
临床前体内模型证实，pegenzileukin 与 CART19 联用可实现肿瘤完全清除，提示其在克服 CAR T 细胞治疗失败方面具有治疗潜力。
研究背景
嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR T-cell）治疗，尤其是靶向 CD19 的治疗（CART19），已改变复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（rrLBCL）的治疗格局。尽管可获得显著缓解，但相当一部分患者仍会发生治疗失败，且常伴随疾病快速进展和预后不良。T 细胞耗竭是指在慢性抗原刺激后出现的转录与功能受损，现已日益被认为是 CAR T 细胞治疗失败的核心机制。耗竭的 CD8+ T 细胞表现出增殖能力、细胞因子产生和细胞毒功能下降，从而限制了持续的抗肿瘤活性。
为提高 CART19 的疗效，研究者主要聚焦于调控 T 细胞持续性和功能。白细胞介素-2（interleukin-2，IL2）信号在 T 细胞增殖和存活中起关键作用；然而，经典 IL2 受体激动剂可能产生脱靶效应，例如促进调节性 T 细胞扩增，从而限制其治疗窗口。Pegenzileukin 是一种非 alpha IL2 受体激动剂，可选择性刺激不含 α 链的 IL2 受体，理论上可在避免标准 IL2 治疗相关不良效应的同时减轻耗竭。
研究设计
本研究整合临床肿瘤样本分析、体外建模和体内评估，以阐明 CART19 失败背后的机制，并评估 pegenzileukin 的治疗潜力。主要方法包括：
– 对 CART19 治疗后疾病进展时获取的肿瘤活检标本进行单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq），以表征 T 细胞克隆性、增殖状态和耗竭特征。
– 建立体外 CART19 再挑战系统，以模拟反复肿瘤抗原暴露，诱导 T 细胞功能障碍并评估 IL2 信号通路。
– 采用源自 CART19 治疗后进展期肿瘤细胞系构建临床前小鼠体内模型，用以重现临床反应与失败的动力学过程。
– 比较 CART19 单药治疗与 CART19 联合 pegenzileukin 治疗，以评估肿瘤控制和中枢神经系统复发情况。
观察终点包括耗竭 T 细胞的转录特征、T 细胞扩增、肿瘤负荷以及动物模型生存结局。
主要发现
本研究揭示了以下几个关键认识：
1. 进展期 CART19 细胞存在克隆性扩增及功能障碍： 对 rrLBCL 患者进展期肿瘤样本的 scRNA-seq 分析显示，部分 CART19 细胞呈现克隆性扩增和活跃增殖，但同时具有功能障碍和耗竭的转录学特征。这些耗竭性 T 细胞提示其持续与肿瘤抗原相互作用，说明慢性刺激促使其进入功能受损状态，从而限制疗效。
2. 体外反复抗原再挑战可诱导耗竭和 IL2 信号缺陷： CART19 细胞在体外反复暴露于靶肿瘤细胞后，肿瘤控制能力下降，并获得与耗竭相关的基因表达特征。该功能障碍与 IL2 信号受损相关，提示慢性抗原接触过程中细胞因子介导通路发生紊乱。
3. Pegenzileukin 可在体外预防 CART19 耗竭： 在 CART19 体外再挑战模型中加入 pegenzileukin 后，IL2 信号得到恢复，耗竭表型被抑制，T 细胞扩增增强，即使在反复刺激条件下，肿瘤控制亦得到改善。
4. 体内模型可再现临床失败及中枢神经系统复发： 采用 CART19 治疗后进展期肿瘤细胞系建立的小鼠模型，对 CART19 单药治疗出现短暂反应，随后发生肿瘤进展及继发性中枢神经系统复发，与临床观察相一致。
5. 联合治疗在体内实现肿瘤完全清除： 在该模型中，将 pegenzileukin 加入 CART19 治疗后，可获得持久的完全缓解，肿瘤被清除且 CNS 复发被预防，突出显示了靶向 IL2 受体通路以克服耗竭的转化医学潜力。
专家点评
通过 scRNA-seq 对 CART19 耗竭进行细致刻画，为部分患者出现 CAR T 细胞治疗失败的原因提供了有力的机制学证据。慢性抗原暴露是导致表观遗传和转录重编程、进而削弱 T 细胞功能的基础，这一概念与慢性感染及肿瘤领域中新兴的免疫学范式一致。
Pegenzileukin 对非 alpha IL2 受体的选择性靶向，为恢复功能障碍的 CAR T 细胞提供了一种巧妙的药理学策略，同时可规避传统 IL2 治疗相关的 Treg 扩增问题。上述发现与既往临床前研究相呼应，后者表明调控细胞因子信号可增强 CAR T 细胞持续性及抗肿瘤效应。
其局限性在于该干预仍处于临床前阶段；向人体试验转化时，需要谨慎评估剂量和安全性。此外，患者肿瘤内部异质性以及肿瘤微环境也可能影响耗竭动态及对 IL2 受体激动剂的应答。
结论
本研究阐明了 T 细胞耗竭是 rrLBCL 中 CART19 治疗失败的关键机制，并指出非 alpha IL2 受体激动剂 pegenzileukin 是恢复 CAR T 细胞功能的有前景候选药物。全面的临床前验证支持开展临床试验，以评估在 CAR T 细胞治疗方案中加入非 alpha IL2 受体激动剂的合理性。若能取得成功，此类联合策略有望显著提高侵袭性淋巴瘤，尤其是当前治疗无效患者的长期缓解率和临床结局。
资助与临床试验
原始研究由多个机构的协作团队完成，关于 pegenzileukin 的资助来源及相关临床试验信息尚未在已发表注册库中详尽披露。未来的临床开发应通过 clinicaltrials.gov 监测正在开展的干预性研究。
参考文献
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