引言：内源性高皮质醇血症的负担
内源性高皮质醇血症，通常称为库欣综合征，是一种罕见但毁灭性的内分泌疾病，其特征是慢性皮质醇过量暴露。无论是由分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的垂体腺瘤（库欣病）、异位 ACTH 产生还是自主性肾上腺皮质醇分泌引起的，高皮质醇血症的多系统影响都是深远的。患者经常出现中心性肥胖、近端肌肉无力、皮肤脆弱和严重的神经精神障碍。然而，该人群死亡率增加和心血管风险的主要驱动因素是代谢问题：难治性高血压和葡萄糖耐量受损或糖尿病。
管理库欣综合征仍然是一个重要的临床挑战，尤其是当手术干预（一线治疗）失败、禁忌或无法治愈时。药物治疗方案历来集中在抑制类固醇生成（例如酮康唑、美替拉酮）或阻断糖皮质激素受体 (GR) 上。虽然有效，但现有的 GR 拮抗剂如米非司酮是非选择性的，也会阻断孕激素受体 (PR)。这种缺乏选择性会导致显著的不良反应，包括女性子宫内膜增厚和阴道出血，以及盐皮质激素受体途径的饱和，导致严重低钾血症。GRACE 研究旨在评估 relacorilant（一种选择性 GR 调节剂），作为一种解决这些未满足的安全性和有效性需求的新一代疗法。
研究设计与方法
GRACE 研究（NCT03697109）是一项多中心、III 期、双盲、安慰剂对照、随机撤药试验，在 11 个国家的 77 个地点进行。这种创新的试验设计特别选择用于证明在罕见疾病人群中难以执行的大规模长期平行组研究中的治疗效果持久性。
患者群体和纳入标准
研究纳入了 18 至 80 岁的成年人，确诊为内源性高皮质醇血症，并伴有疾病的临床表现，特别是高血压、高血糖或两者兼有。参与者必须至少有两个高皮质醇血症的临床症状。这确保了研究集中于需要系统干预的疾病负担较重的患者。
试验阶段
研究分为两个不同的时期。首先，开放标签期持续 22 周，所有参与者均接受 relacorilant 治疗。剂量从 100 mg 逐渐增加到每天最多 400 mg，基于个体患者的耐受性和临床反应。在这一阶段结束时达到预定义血压或葡萄糖代谢反应标准的患者有资格进入第二阶段。
第二阶段是一个为期 12 周的随机撤药期。响应者以 1:1 的比例分配继续接受优化剂量的 relacorilant（最高 400 mg）或转换为匹配的安慰剂。在此期间，研究者和参与者对治疗分配保持盲态，以维护疗效数据的完整性。
主要和次要终点
主要结局指标是在随机撤药期失去高血压反应的患者比例。失去反应的定义为特定的收缩压或舒张压升高或需要增加降压药物。次要终点包括葡萄糖代谢的变化和总体安全性和耐受性。
关键发现：高血压的有效性和代谢稳定性
2018 年 10 月至 2024 年 4 月期间，共筛选了 404 名患者，其中 152 名被纳入研究。在这 152 名患者中，95 名完成了开放标签期，62 名达到了严格的反应标准，进入随机撤药期。结果清楚地证明了 relacorilant 维持临床改善的能力。
血压控制的维持
在随机撤药期，relacorilant 在维持高血压控制方面显示出统计学上显著优于安慰剂的效果。在开放标签期达到血压反应的患者中，转换为安慰剂的患者明显更有可能失去这种控制。两组之间的比例差异为 34%，比值比为 0.17（95% CI 0.04–0.77；p=0.022）。这一发现证实了在最初 22 周内观察到的血压改善直接归因于 relacorilant，而不是安慰剂效应或疾病自然波动。
安全性和耐受性概况
GRACE 研究中最显著的方面之一是 relacorilant 的安全性。由于 relacorilant 是一种选择性调节剂，对孕激素受体没有亲和力，因此研究中未观察到与子宫内膜增生相关的阴道出血——这是米非司酮常见的令人困扰的副作用。
此外，药物的选择性意味着没有发生药物诱导的低钾血症。在传统的 GR 拮抗作用中，GR 阻断会导致 ACTH 和皮质醇的代偿性增加。在存在非选择性药物的情况下，这种过量的皮质醇会溢出并激活盐皮质激素受体，导致钾耗竭。relacorilant 似乎避免了这一途径。此外，没有报告肾上腺功能不全的病例，这是大多数降低或阻断皮质醇活性的库欣综合征疗法的关键安全问题。最常见的不良事件是背痛、痤疮和关节痛，这些不良事件通常较轻，在撤药期的 relacorilant 组和安慰剂组之间分布相似。
专家评论和临床意义
GRACE 研究代表了库欣综合征管理的潜在转变。从机制角度来看，糖皮质激素受体的选择性调节提供了药理形式的外科手术般的精确度。通过仅在 GR 处与皮质醇竞争，relacorilant 减轻了高皮质醇血症的下游效应——如参与糖异生和血管收缩的基因活化——而不会干扰其他激素轴。
解决当前治疗的局限性
多年来，临床医生一直在努力应对医疗治疗的权衡。类固醇生成抑制剂需要频繁监测血清皮质醇以避免肾上腺危象，而非选择性拮抗剂需要密切监测钾和女性的盆腔超声。GRACE 数据表明，relacorilant 可简化这些患者的管理，提供更可预测的安全性。这尤其适用于不适合手术或放疗失败的 ACTH 依赖性库欣综合征患者。
方法学考虑
使用随机撤药设计对于建立慢性疾病的药物疗效特别有力。通过显示停药后症状（高血压）的复发，研究者提供了高水平的证据，证明 relacorilant 与临床改善之间的因果关系。然而，需要注意的是，试验专门针对响应者；未来的真实世界数据将进一步定义最有可能从这种治疗中受益的患者特征。
结论
III 期 GRACE 试验成功达到了其主要终点，证明 relacorilant 在内源性高皮质醇血症患者中有效维持血压控制。这种选择性糖皮质激素受体调节剂的选择性提供了有利的安全性，避免了历史上限制 GR 拮抗剂使用的孕激素相关和盐皮质激素相关副作用。随着医学界寻求更好地管理库欣综合征的有害和致残效应，relacorilant 作为平衡有效性和优化安全性的有希望的治疗选择脱颖而出。
资助和临床试验信息
本研究由 Corcept Therapeutics 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03697109。
参考文献
1. Pivonello R, Arnaldi G, Auchus RJ, et al. Relacorilant 治疗库欣综合征的疗效和安全性（GRACE）：一项多中心、III 期、双盲、安慰剂对照、随机撤药研究。The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2026; PMID: 41730814。
2. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. 库欣综合征的诊断和管理：垂体学会专家共识文件。Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875。
3. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. 库欣综合征。Lancet. 2006;367(9522):1605-17。