亮点
关键点
– 在人类癫痫项目2（HEP2）中，一个局灶性难治性癫痫（FTRE）的前瞻性观察队列，68.3%的参与者在随访的后半段相比前半段经历了更低的发作频率。
– 模型估计的平均每月发作频率在18-36个月的随访期内总体下降了68.7%（95% CI, 52.9%–84.5%）；各随访阶段均观察到发作减少，但精确度不同。
– 添加抗癫痫药物（ASM）很常见（54.7%），并且在三分之二的治疗者中与发作减少相关，但完全无发作仍然少见；植入装置的参与者的发作轨迹与未植入装置的参与者没有统计学差异。
背景：疾病背景和未满足的需求
局灶性难治性癫痫（FTRE）导致显著的发病率：增加受伤风险、认知功能受损、心理社会功能受损和生活质量下降。国际抗癫痫联盟（ILAE）共识定义难治性癫痫为两种耐受且适当选择的抗癫痫药物（ASM）未能实现持续的无发作状态；许多被标记为“难治性”的患者已经尝试过更多药物。了解这些患者的发作负担如何随时间变化对于临床决策、咨询以及设计和解读声称具有疾病修饰效果的干预试验至关重要。HEP2研究通过追踪当代多中心FTRE患者在接受现实世界护理时的发作频率来填补这一空白。
研究设计和方法
这是一项在美国10个综合癫痫中心进行的前瞻性、观察性、多中心队列研究（Human Epilepsy Project 2），时间为2018年5月至2021年9月。符合条件的参与者年龄为16-65岁，患有局灶性癫痫，并且至少失败了4种以上的ASM，其中至少两种是由于缺乏发作控制。参与者为志愿者样本，随访时间为18-36个月，使用每日电子日记、每月检查、医疗记录审查和病例报告表进行密集的发作捕捉。治疗由主治医生自行决定，包括ASM调整、植入装置，偶尔还包括手术。
主要结局：纵向趋势，量化为无发作率和随访期间及预设阶段（0-12个月、12-24个月和>24个月）内模型估计的每月发作频率百分比减少。次要评估包括对ASM添加的反应分析和比较装置治疗与非装置参与者的发作轨迹。
分析：196名接触者中有146人符合资格；128人提供了足够的发作日记数据进行分析（2名异常值被排除）。分析采用统计建模来估计百分比减少和95%置信区间，并比较各阶段和亚组的轨迹。
关键发现
队列特征
– 共纳入146名参与者；平均（标准差）年龄40（12）岁；癫痫诊断平均年龄19.8（13.6）岁；女性占57.5%。
– 装置使用：35名参与者基线或随访期间有植入装置；只有1名参与者在研究期间接受了癫痫手术。
主要结局：发作趋势
– 128名有可分析发作日记的参与者中，86名（68.3%）在参与的后半段相比前半段发作频率减少。
– 模型估计的整体平均每月发作频率百分比减少为68.73%（95% CI, 52.92%–84.54%），P 24个月（队列3）66.03%（95% CI, 48.25%–83.80%）（所有P < .001）。注意，某些阶段的置信区间较宽，部分百分比减少超过100%，这反映了模型特征和短阶段的变异性。
治疗变化的效果
– 69名参与者（54.7%）添加了ASM；其中46名（66.7%）经历了发作频率减少，包括一些完全无发作的情况，尽管整体上完全无发作较为罕见。
– 经调整分析后，植入装置的参与者与未植入装置的参与者在发作轨迹上没有显著差异，表明在随访期间，装置治疗的参与者并没有比其他参与者表现更好。
安全性和不良事件
– 提供的总结未详细说明安全性结果或装置相关的不良事件；作为观察性研究，系统性的不良事件评估可能不完整。
解读和临床意义
HEP2数据显示，即使在严格标准下（≥4次ASM失败）的FTRE患者中，许多患者仍然会随着时间推移经历显著的发作频率减少。这些发现有几个实际意义：
1. 自然病程和临床管理
– 即使在被标记为高度难治性的患者中，FTRE的发作频率也可能在几个月到几年内显著改善。临床医生应认识到长期轨迹可能包括有意义的自发或治疗相关的改善，这应影响预后讨论并指导连续治疗选择。
2. ASM添加的作用
– 添加ASM在相当一部分治疗参与者中有助于发作减少，但完全无发作仍然罕见。这强调了理性联合治疗或替代ASM在减少发作负担方面的潜在效用，即使之前的试验失败，同时保持对实现完全缓解的现实期望。
3. 装置和疾病修饰声明
– 在本队列中，接受装置治疗的参与者（包括神经调节）与未接受装置的参与者轨迹相似。HEP2的观察性质无法明确判断装置的有效性，但这些发现建议在没有随机对照的情况下谨慎归因于开放标签装置试验中观察到的长期发作减少为疾病修饰。
4. 对试验设计和解读的意义
– 这些结果突显了随机、对照、理想情况下双盲设计对于疾病修饰声明的重要性。开放标签、单臂研究容易受到均值回归、安慰剂效应和霍桑效应、选择偏差（志愿者样本）以及同期治疗和护理强度的影响。旨在证明疾病修饰效果的试验应包括同期对照、预设的长期终点和尽可能客观的结果测量。
方法学考虑和局限性
– 观察性设计：没有随机化或内部对照组，不能推断因果关系；改善可能是自然病程、依从性和监测增强、均值回归或协同干预的结果，而不是特定治疗效果。
– 志愿者样本和中心选择：在综合性癫痫中心招募并依赖志愿者可能限制其在更广泛社区人群中的推广。
– 发作确定：每日电子日记相对于不频繁的临床回忆提高了捕捉的准确性，但仍存在低估或高估的风险。
– 治疗异质性：干预措施由医生自行决定，产生指示性混杂；ASM更改和装置编程调整的频率和时间在参与者之间有所不同。
– 小的装置亚组和有限的手术暴露：只有35名装置接受者和一次手术减少了检测装置或手术效果的能力。
– 模型伪影：某些置信区间较宽或超出合理范围（>100%减少），反映了短阶段或小亚组中的统计模型限制，强调了在精度范围内解释点估计值的必要性。
专家评论和生物学合理性
尽管之前多次ASM失败，纵向改善发作负担的机制可能包括：某些癫痫综合征的自然波动和最终缓解；新引入的ASM或优化的联合治疗的迟发反应；行为改变、依从性提高和生活方式调整；或未测量的疾病修饰影响（例如，慢性装置治疗的抗癫痫发生过程或神经调节效应）。然而，区分真正的疾病修饰与症状性发作抑制或非特异性效应需要受控实验设计和生物标志物（例如，EEG上的间期癫痫样活动变化），这些在HEP2中并未系统报告。
结论和未来方向
HEP2队列表明，在18-36个月内，局灶性难治性癫痫患者中出现显著发作减少的情况很常见，添加ASM可以提供有意义的增量益处，但很少达到完全无发作。本队列中的装置接受者与非装置参与者相比，没有显示出明显优越的轨迹。这些观察结果建议在解读单臂试验中的开放标签疾病修饰声明时应谨慎。未来的研究重点包括具有长期盲法随访的随机对照试验以测试疾病修饰假设，开发和验证疾病活动和缓解的客观生物标志物，比较有效性研究以识别最有可能从装置或药物策略中受益的患者亚群，以及研究难治性癫痫晚期缓解的生物学机制。
资助和临床试验注册
提供的研究总结中未提供资金和试验注册详情。读者应查阅原始出版物以获取具体的资金来源、利益声明和协议注册信息。
参考文献
1. Potnis O, Biondo G, Sukonik R, Grzeskowiak C, Cutter G, Altalib H, Kuzniecky R, Lowenstein D, French J; HEP2 Investigators. Seizure Frequency Trends Over Time in Treatment‑Resistant Focal Epilepsy. JAMA Neurol. 2025 Oct 20. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4085. Epub ahead of print. PMID: 41114972.
2. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French JA; ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Definition of drug‑resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069–1077.
3. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000 Feb 3;342(5):314–319.