RAAS 抑制剂会加重镰状细胞病贫血：临床与机制新认识

要点

– 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RAASi）常用于镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）患者白蛋白尿的管理，但可能加重贫血。
– 横断面和纵向人体研究显示，RAASi 使用与血红蛋白水平降低相关，且这种关联独立于其他治疗。
– 镰状细胞病小鼠实验模型提示，RAASi 治疗可通过损害骨髓红系生成而加重贫血。
– 对接受 RAAS 抑制剂治疗的 SCD 患者，应密切监测血红蛋白浓度，以平衡肾脏获益与贫血风险。

研究背景

镰状细胞病（SCD）是一种遗传性血红蛋白病，其特征为慢性溶血性贫血、血管阻塞以及包括肾病在内的进行性器官损伤。白蛋白尿是镰状细胞肾病的早期表现，可增加发病率和死亡率，也是实施肾脏保护策略的重要指征。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂被认为可减少白蛋白尿并延缓 SCD 肾病进展，这与其在糖尿病肾病中已确立的作用类似。然而，已有证据表明，RAAS 阻断在其他人群中可通过影响红细胞生成或肾脏促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）产生而导致或加重贫血，但其具体机制仍未完全阐明。对于像 SCD 这样同时存在全身性溶血和慢性骨髓应激的情境，RAAS 抑制剂是否会对贫血产生不利影响，目前尚不清楚。该临床问题提示，仍有必要进一步明确 RAAS 抑制在 SCD 中的肾脏获益与血液学风险之间的平衡。

研究设计

本研究整合了观察性人体数据与 SCD 小鼠模型实验，以评估 RAAS 抑制对贫血及红细胞生成的影响。
– 采用 Walk-PHaSST（Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy）队列中的 658 名受试者进行横断面分析，考察 RAAS 抑制剂使用与血红蛋白浓度之间的相关性。
– 研究了两个纵向队列：伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois Chicago）队列（n=24）以及一项多中心氯沙坦临床试验（n=32）的受试者，评估启动 RAAS 阻断前后血红蛋白的变化。
– SCD 转基因小鼠接受血管紧张素 II 受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker，ARB）氯沙坦治疗，并监测血红蛋白水平、网织红细胞计数、EPO 和细胞因子水平，以及在有无外源性 EPO 补充条件下的骨髓红系集落形成情况。同时还进行了骨髓细胞密度及红系/髓系比例的组织病理学评估。

主要发现

– 人体横断面数据：在校正年龄、性别、SCD 基因型、肾小球滤过率（GFR）、促红系生成药物使用及羟基脲等混杂因素后，RAASi 使用仍与血红蛋白水平显著降低独立相关（β 系数 -0.46 ± 0.21 g/dL；P=0.032）。
– 纵向队列：伊利诺伊大学芝加哥分校队列和氯沙坦试验受试者在启动 RAASi 后均出现显著的血红蛋白下降（分别为 -0.44 ± 0.14 g/dL，P=0.006；以及 -0.53 ± 0.17 g/dL，P=0.005）。
– SCD 小鼠模型：氯沙坦治疗小鼠在第 6 周和第 14 周时血红蛋白浓度持续较低（P<0.001），且在第 14 周时网织红细胞计数下降（P=0.03），提示贫血主要与红细胞生成受损有关，而非溶血增加。循环 EPO 及炎性细胞因子水平未见变化，提示贫血并非由 EPO 信号改变或全身炎症所致。
– 骨髓结果：治疗组小鼠的骨髓细胞在体外形成的红系集落形成单位（CFU-E）更少（P≤0.09），而外源性 EPO 补充后该情况有所改善（P=0.02）。组织病理学显示红系/髓系比例下降，与红系谱系增殖受抑一致。

综合来看，这些结果提示，RAAS 抑制可通过抑制骨髓红系生成而加重贫血，而非通过增加溶血或导致 EPO 缺乏。

专家点评

该研究提供了有力证据，表明 RAAS 抑制与 SCD 患者贫血加重有关；在这一临床情境中，贫血往往提示较差预后。尽管 RAASi 具有肾脏保护作用，但在减少白蛋白尿与加重贫血之间必须谨慎权衡。从机制上看，ARB 诱导的骨髓红细胞生成抑制与 EPO 或炎症通路无关，这一发现具有新颖性，提示 RAAS 阻断剂可能直接作用于红系祖细胞或骨髓微环境。研究局限性包括纵向队列样本量较小，以及尚需验证这些发现能否推广至其他 RAASi 类别或不同 SCD 亚群。未来研究应进一步明确分子靶点，并探索对红细胞生成影响较小的替代白蛋白尿治疗方案。

这些证据提示，临床医师在管理 SCD 肾病患者时，应于 RAASi 治疗期间严密监测血红蛋白水平，并结合个体情况权衡风险与获益。相关指南可能需要据此更新。

结论

RAAS 抑制剂虽然有望减轻镰状细胞肾病，但其可在不改变 EPO 或炎症状态的情况下，通过抑制骨髓红细胞生成显著加重 SCD 患者贫血。治疗过程中应认真监测血红蛋白，以避免贫血进一步恶化——贫血是 SCD 发病负担的重要来源。仍需更多机制与临床研究，以优化肾脏保护策略，并尽量减少这一高风险人群的血液学损害。

资助与临床试验

来源摘要未说明资助来源及临床试验注册信息。文中提及多中心氯沙坦试验，推测其可能注册于 clinicaltrials.gov；后续发表可能会补充相关细节。

参考文献

Eskandari N, Pappano E, Ruiz MA, Mahmud N, Ren G, Ivy Z, Gaitonde S, Gordeuk VR, Gladwin MT, Malik P, Quinn CT, Saraf SL. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibition exacerbates anemia in sickle cell disease. Blood. 2026 Aug 6;148(6):783-788. PMID: 42224366.

Additional literature for background context:
– Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med. 1997;337(11):762-769.
– Inker LA, et al. Kidney disease in sickle cell disease. Am J Kidney Dis. 2014;64(4):616-623.
– Babitt JL, Lin HY. Mechanisms of anemia in CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631-1634.
– Agarwal R. Erythropoiesis-stimulating agents and RAAS inhibition: combined impact on anemia. Kidney Int. 2006;69(12):2110-2117.